Tradutor: Rachel Riera


 

Robin E Ferner*, Jeffrey K Aronson

On behalf of the Oxford COVID-19 Evidence Service Team

Centre for Evidence-Based Medicine, Nuffield Department of Primary Care Health Sciences

University of Oxford

*University of Birmingham

Correspondence to [email protected]

 

 

Pacientes com COVID-19 grave podem desenvolver síndrome de liberação de citocinas (“tempestade de citocinas”) e podem ter concentrações elevadas de interleucina-6 (IL-6) circulante. O tocilizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante IgG1 dirigido contra o receptor da interleucina-6 (IL-6R) e portanto, tem sido proposto como uma possibilidade para o tratamento de casos graves de COVID-19.

 

Mecanismo de ação

O tocilizumabe  liga-se especificamente ao receptor de IL-6 (IL-6R) solúvel e de membrana com um pKd de 8,6 (Kd = 2,5 nmol/L). É um inibidor competitivo da sinalização mediada pela IL-6. A IL-6 é uma citocina envolvida na hematopoiese, em reações de fase aguda e respostas imunológicas, tais como ativação de células T e indução de secreção de imunoglobulina. A IL-6 é produzida pelos linfócitos T e B, monócitos, fibroblastos e outras células. Uma produção excessiva de IL-6 é observada, por exemplo, no mieloma múltiplo e na artrite reumatoide.

Em um modelo animal, o tocilizumabe suprimiu o desenvolvimento da artrite e a síntese de proteína C-reativa (PCR).

As concentrações circulantes de IL-6 são elevadas em pessoas com SARS e COVID-19. A IL-6 ativa uma janus kinase (JAK) e a sinalização excessiva leva a muitos efeitos que contribuem para a lesão de órgãos, tais como a transformação de células T primitivas em células T efetoras, induzindo a expressão do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) nas células epiteliais, aumentando a permeabilidade vascular e reduzindo a contratilidade miocárdica.

 

Indicações para formulações licenciadas

O tocilizumabe é licenciado no Reino Unido e nos EUA com algumas limitações, para o tratamento de:

  • artrite reumatoide em atividade grave e progressiva;
  • artrite idiopática juvenil sistêmica em atividade;
  • poliartrite idiopática juvenil, em combinação com metotrexate (MTX);
  • arterite de células gigantes (formulação subcutânea)
  • forma grave ou potencialmente fatal de síndrome de liberação de citocinas induzida por CAR-T cell.

 

Todas estas indicações se destinam a tratar doenças crônicas, com exceção da síndrome de liberação de citocinas, para a qual a FDA aprovou o tocilizumabe em 2017, com base em evidências retrospectivas da sua eficácia observadas quando ele foi utilizado durante ensaios clínicos prospectivos de outras intervenções. O tocilizumabe havia sido previamente aprovado para o tratamento das doenças crônicas acima lsitadas.

Utilização prática para as indicações aprovadas

O tocilizumab é comercializada no Reino Unido pela Roche Products Limited como RoActemra, em soluções contendo 162 mg para injeção (canetas e seringas), na concentração de 20 mg/mL e a partir da qual pode ser preparada uma solução para infusão.

Os efeitos do tocilizumabe na artrite reumatoide têm sido avaliados por vários ensaios clínicos randomizados (ECR) e mascarados.  Em um ECR de 52 semanas com quase 800 pacientes, 20% dos pacientes tratados com tocilizumabe (8 mg/kg a cada quatro semanas) + metotrexate obtiveram uma resposta clínica importante (ACR 70), contra 4% dos que receberam placebo + metotrexate.

Uma revisão sistemática incluiu 41 ECR duplo-cegos, ensaios clínicos não controlados e estudos abertos de extensões com duração mínima de 6 meses com pacientes com artrite reumatoide. Nesta revisão, a monoterapia com tocilizumabe produziu uma melhora superior à monoterapia com metotrexate, assim como a combinação em pacientes que não responderam à terapia com metotrexato ou anti-TNF. No entanto, a taxa de infecções graves foi de 4,7 eventos/100 anos de exposição nos doentes que receberam tocilizumabe e houve maiores frequências de neutropenia, trombocitopenia, hiperlipidemia e aumentos da transaminase em comparação com o placebo.

Na doença reumática, o tocilizumabe é administrado por infusão intravenosa uma vez a cada quatro semanas, ajustada ao peso do paciente. A dose única máxima recomendada é de 800 mg. Pode também ser administrado por injeção subcutânea 162 mg uma vez por semana.

A dose no tratamento da síndrome de liberação de citocinas é uma infusão intravenosa de 8 mg/kg, de 60 minutos, em doentes com peso igual ou superior a 30 kg e de 12 mg/kg em doentes com peso inferior a 30 kg.

 

Farmacocinética

O tocilizumabe possui uma farmacocinética complexa. Sua depuração depende de duas vias, uma linear e uma não linear. A depuração não linear é rapidamente saturada em baixas concentrações, de modo que em altas concentrações predomina a depuração linear, que é de cerca de 10 mL/h, isto é, muito baixa (em comparação ao fluxo sanguíneo hepático de 80 L/h). Assim, o tocilizumabe tem uma meia-vida muito longa e dependente da dose, aumentando de 6 dias em baixas concentrações para 18 dias em altas concentrações. O volume aparente de distribuição é de cerca de 7 L. As concentrações séricas médias mínimas na sua forma estável  (ou seja, concentração no final de um intervalo de dosagem) são de cerca de 45 mg / L em uma dose subcutânea semanal de 162 mg e 19 mg / L durante 4 a 4 horas. administração intravenosa semanal.

 

Contraindicações e alertas para indicações aprovadas

Infecções graves, e às vezes fatais, foram relatadas com o uso do tocilizumabe. Portanto, o fabricante recomenda que o tratamento não seja iniciado durante uma infecção grave ativa ou com condições que possam predispor a infecções (por exemplo, doença diverticular, diabetes mellitus, doença pulmonar intersticial). Não está claro como essas restrições afetariam seu uso na infecção aguda por SARS-CoV-2.

O tocilizumabe também pode causar reativação da tuberculose e da hepatite B.

A hipersensibilidade ao tocilizumabe ou a qualquer um dos excipientes nas formulações é uma contraindicação. Este é um aviso geral típico incluído nos resumos de características do produto. No entanto, reações de hipersensibilidade aguda ao tocilizumabe não são incomuns com a administração repetida (veja abaixo).

Os fabricantes desaconselham o início do tratamento em pacientes com uma contagem de neutrófilos abaixo de 2,0 × 109 / L ou uma contagem de plaquetas abaixo de 100 × 1012 / L. Eles recomendam a suspensão do tratamento se a contagem de neutrófilos cair abaixo de 0,5 × 109 / L ou a contagem de plaquetas abaixo de 50 × 1012 / L. Eles também recomendam cautela ao iniciar o tratamento em pacientes com atividade de transaminase hepática mais de 1,5 vezes o limite superior do tratamento normal e suspensão se atividade da transaminase subir acima de 3-5 vezes o limite superior do normal.

 

 Eventos adversos

Eventos adversos muito comuns (mais de 1 em cada 10 pessoas afetadas) incluem:

  • Infecções do trato respiratório superior
  • Hipercolesterolemia

Eventos adversos comuns (entre 1 em 10 e 1 em 100 pessoas afetadas) incluem:

  • Herpes simples, herpes zoster, celulite, pneumonia
  • Gastrite e úlceras na boca
  • Erupções cutâneas
  • Atividades aumentadas de transaminase, hiperbilirrubinemia
  • Hipertensão
  • Leucopenia, neutropenia, hipofibrinogenemia
  • Conjuntivite
  • Tosse e dispneia

As reações de hipersensibilidade ocorrem em cerca de 1,5% dos pacientes com artrite reumatoide.

 

Interações medicamentosas

Durante a tempestade de citocinas, o metabolismo das drogas pelas isoenzimas do CYP é suprimido. Assim, o sucesso do tratamento com tocilizumabe pode fazer com que o metabolismo de outras drogas, como a metilprednisolona e a dexametasona retorne ao normal.

 

Experiência com tocilizumabe na síndrome de liberação de citocinas

A administração de células quiméricas do receptor T de antígeno (CAR-T) pode causar uma síndrome de liberação de citocinas, que foi tratada  com tocilizumabe. O momento apropriado da terapia não foi bem descrito.

A concentração de IL-6 em 69 pacientes se correlacionou com as concentrações de PCR, ferritina e D-dímeros. Uma melhora no aspecto radiográfico foi acompanhada de uma redução na concentração de IL-6. No entanto, como a depuração da IL-6 é mediada pelo receptor da IL-6, bloqueado pelo tocilizumabe, a IL-6 se acumula no soro durante o tratamento com tocilizumabe, portanto, pode não ser um bom marcador da atividade da doença nos pacientes tratados com tocilizumabe.

Experiência com tocilizumabe em infecções virais que não a COVID-19

A IL-6 gerada no tecido pulmonar lesado tem sido implicada na miopatia inflamatória que pode ocorrer na influenza A, e o tocilizumabe atenuou a disfunção muscular induzida pela influenza em experimentos em camundongos.

Os autores de um estudo japonês sobre o curso da infecção por influenza A em dez pacientes com artrite reumatoide juvenil em tratamento com tocilizumabe concluíram  que “a inibição da IL-6 pelo tocilizumabe reduziu a inflamação associada à infecção e resultou em sintomas leves durante a gripe”. Oito dos dez pacientes também receberam oseltamivir ou zanamivir.

 

Experiência com tocilizumabe na COVID-19

Protocolos típicos incluem:

400 mg por via intravenosa;

8 mg / kg no dia 1, repetido no dia 3 se não houver resposta;

8 mg / kg até um máximo de 800 mg, repetido uma vez se os sintomas piorarem ou se não houver resposta.

Cao observou um pequeno estudo chinês, aparentemente não controlado, com tocilizumabe, no qual 21 pacientes com doença grave, incluindo dois que estavam gravemente doentes, se recuperaram. Nenhum outro dado clínico foi fornecido.

Um paciente  francês com câncer de células renais metastático desenvolveu febre, testou positivo para SARS-CoV-2 e foi tratado com lopinavir-ritonavir. Sua condição deteriorou-se repentinamente no dia 8 de sua doença, ele recebeu duas doses intravenosas de tocilizumabe com 8 mg / kg com intervalo de seis horas e seu estado clínico melhorou rapidamente.

Um grupo chinês relatou  os efeitos do tocilizumabe em 15 pacientes, dos quais sete foram considerados críticos. Oito pacientes também receberam metilprednisolona. “Embora o tratamento com tocilizumabe tenha controlado rapidamente o aumento da PCR em todos os pacientes, para os quatro pacientes críticos que receberam apenas uma dose única, três deles (nº 1, 2 e 3) faleceram [sic] e o nível de PCR no paciente restante  (nº 7) não retornou ao intervalo normal e houve agravamento da doença ” Os autores concluíram razoavelmente que, enquanto uma dose única de tocilizumabe em combinação com metilprednisolona não reduziu a atividade da doença, houve alguma sugestão de que doses repetidas de tocilizumabe possam ter sido clinicamente benéficas.

Os efeitos do tocilizumabe, além da terapia de rotina, foram analisados ​​retrospectivamente em 21 pacientes chineses com COVID-19 grave ou crítico. Os autores de um relato não revisado por pares, publicado posteriormente, relataram que em poucos dias a febre diminuiu e todos os outros sintomas melhoraram; 15 pacientes precisavam de menos suplementação de oxigênio e um não precisava mais; opacidades pulmonares nas tomografias “foram absorvidas” em 19 pacientes. As contagens de linfócitos periféricos, que estavam abaixo do normal em 17 dos 20 pacientes antes do tratamento, retornaram ao normal em 10 de 19 por 5 dias, e concentrações anormalmente altas de proteína C reativa caíram significativamente em 16 de 19 pacientes. Estes são resultados aparentemente encorajadores, mas o estudo foi pequeno e retrospectivo e não houve grupo controle para comparação. Em diferentes partes do artigo, os autores referem-se a 20 ou 21 pacientes; nas tabelas, os dados demográficos referem-se a 21, mas os dados laboratoriais referem-se a algo entre 12 e 20 pacientes ou não especificam; os resultados da oxigenoterapia são descritos em 20 pacientes. Não encontramos um protocolo pré-especificado.

 

 Perspectiva

O tocilizumabe tem sido utilizado no tratamento da síndrome de liberação de citocinas causado por terapia com células CAR-T. No entanto, seu uso no COVID-19 é experimental. Não deve ser utilizado, exceto no contexto de ensaios clínicos, para determinar se os benefícios superam os danos do tratamento.

 

Ensaios clínicos registrados

Até o momento (27 de abril), foram identificados 35 ensaios clínicos envolvendo tocilizumabe, isoladamente ou em combinação com outros medicamentos (disponíveis nos registros de ensaios europeus, chineses e no clinictrials.gov). Desses, um é cego (investigador-cego) e quatro são duplo-cegos. No total, 1590 participantes estão programados para serem incluídos nos estudos mascarados, em comparação com 10.636 nos estudos não mascarados (15%).

Aviso: o artigo não foi revisado por pares; ele não deve substituir o julgamento clínico individual e as fontes citadas devem ser verificadas. As opiniões expressas neste comentário representam as opiniões dos autores e não necessariamente as da instituição anfitriã, do NHS, do NIHR, ou do Departamento de Saúde e Assistência Social. Os pontos de vista não são um substituto para o aconselhamento médico profissional.