Tradutores: Daniela Oliveira de Melo, Primeiro revisor: Luis Eduardo Fontes

 

VEREDITO

Foram identificados três estudos, dois in vitro e um in vivo, avaliando o uso de antibióticos macrolídeos para o tratamento da COVID-19. Cada um destes estudos avaliou o tratamento com azitromicina. As evidências do estudo in vivo e um estudo in vitro sugerem uma possível sinergia entre a azitromicina e a hidroxicloroquina. Entretanto, o estudo in vivo teve um pequeno número de participantes e foi metodologicamente falho; portanto, os achados devem ser tratados com cautela. Os dois estudos in vitro apresentaram resultados conflitantes em relação à atividade da azitromicina sozinha contra SRA-CoV-2; um estudo encontrou que a azitromicina sozinha tinha atividade contra o vírus, enquanto o outro observou atividade anti- SRA-CoV-2 somente quando a azitromicina foi combinada com a hidroxicloroquina.

Atualmente, não há evidências suficientes para recomendar o tratamento com macrolídeos, isoladamente ou combinados com hidroxicloroquina, para a COVID-19 fora do ambiente de pesquisa. Tanto os antibióticos macrolídeos quanto a hidroxicloroquina podem aumentar o intervalo QT; a combinação destes medicamentos pode, portanto, resultar em danos cardiovasculares. Clínicos podem desejar usar antibióticos macrolídeos para tratar uma super-infecção bacteriana que tenha complicado a COVID-19, em linha com os protocolos de tratamento local/nacional.

CONTEXTO

Enquanto novos tratamentos para COVID-19 estão sendo desenvolvidos, tem havido interesse crescente na readequação dos medicamentos existentes para a atual pandemia. Macrolídeos, uma classe de antibióticos usados para tratar infecções respiratórias, gastrointestinais e cutâneas (1), têm sido considerados para esta abordagem. Os antibióticos macrolídeos incluem azitromicina, claritromicina, eritromicina e espiramicina (1). De acordo com uma pesquisa online com mais de 6.000 médicos em 30 países em março de 2020 (2), a azitromicina foi o segundo tratamento mais comumente prescrito para COVID-19, e 41% dos entrevistados relataram que tinham prescrito azitromicina para COVID-19 ou que a tinham visto prescrita para esta indicação (3). Esta revisão avalia as evidências para a segurança e eficácia do uso de macrolídeos para tratar COVID-19.

EVIDÊNCIA ATUAL

Métodos

Foram pesquisados PubMed, TRIP, EPPI COVID Living Map, MedRxiv, GoogleScholar e Google em 16 de abril de 2020. Incluímos estudos in vivo avaliando a eficácia e/ou segurança dos antibióticos macrolídeos no tratamento de COVID-19. Para inclusão, os estudos in vivo precisavam fornecer dados que permitissem a comparação de resultados entre pacientes que receberam e não receberam o tratamento em questão. Também incluímos estudos in vitro que avaliaram a atividade dos macrolídeos contra a SRA-CoV-2.

Resultados

Foram identificados três estudos, dois in vitro e um in vivo, que foram elegíveis para esta revisão.

Estudos In Vitro

Andreania e colegas (9) avaliaram a atividade da azitromicina e hidroxicloroquina contra a SRA-CoV-2, e relataram seus achados em um preprint. Eles testaram a azitromicina em três concentrações diferentes (2, 5 e 10 µM) contra o vírus em duas multiplicidades de infecção (MOI – que é a proporção de vírions em relação às células hospedeiras). Os autores constataram que somente a azitromicina, em qualquer concentração, não inibiu a replicação do vírus. Entretanto, este não foi o caso quando azitromicina e hidroxicloroquina foram combinadas. A um MOI baixo de 0,25 e quando azitromicina 5 ou 10 µM foi combinada com hidroxicloroquina 5 µM, e a um MOI alto (2,5) quando azitromicina 10 µM foi combinada com hidroxicloroquina 2 µM, a replicação viral foi inibida. Os autores relatam que as concentrações de ambos os medicamentos utilizados neste estudo são semelhantes às concentrações que seriam encontradas nos pulmões em humanos.

Resultados contrastantes foram encontrados em um segundo estudo in vitro realizado por Touret et al (10),  publicado como preprint. Os autores avaliaram a capacidade in vitro de mais de 1.500 medicamentos, incluindo azitromicina, em  inibir a replicação viral em um MOI de 0,002. Verificaram que a azitromicna tinha uma concentração efetiva máxima-média (EC50 – ou seja, a concentração na qual o aumento do RNA viral é inibido em 50%) de 2,12 µM e uma concentração citotóxica (CC50 – ou seja, a concentração que resulta em 50% de morte celular) de >40 µM. A azitromicina foi seletiva para o vírus ao invés de células hospedeiras. Portanto, os autores concluíram que a azitromicina poderia ser um medicamento candidato ao tratamento de COVID-19.

Estudos In Vivo

Foi identificado um estudo comparativo que era adequado para inclusão. Reportado em um preprint, um estudo francês de Gautret et al (11), avaliou os resultados clínicos de 20 pacientes com suspeita de COVID-19 que foram tratados com hidroxicloroquina (200mg TDS por dez dias). Destes 20 pacientes, seis receberam adicionalmente azitromicina para prevenir a superinfecção bacteriana. Os pacientes que receberam o tratamento combinado tiveram ECG diários (500mg no primeiro dia, depois 250mg diários por quatro dias) para garantir que o intervalo QT não fosse prolongado. Eles compararam os resultados clínicos dos pacientes nos braços de intervenção com os de 16 casos de controle. Ressalta-se que os pacientes do grupo controle eram pacientes que haviam se recusado a participar, ou não eram elegíveis a participar do estudo. Os pesquisadores descobriram que aqueles pacientes que receberam uma combinação de hidroxicloroquina e azitromicina tinham uma probabilidade significativamente maior de testar negativo para SRA-CoV-2 nos dias 3 a 6, em comparação com os pacientes que receberam apenas hidroxicloroquina. No 6º dia, 100% dos pacientes do grupo combinado hidroxicloroquina e azitromicina foram curados virologicamente; isto foi significativamente maior do que nos pacientes que receberam apenas hidroxicloroquina (57,1%) (p<0,001). Os pesquisadores argumentam que isto sugere uma sinergia entre a azitromicina e a hidroxicloroquina. Os autores não relataram nenhum dado de segurança, afirmando que este seria publicado separadamente.

Limitações dos Estudos Identificados

Foram identificados apenas estudos avaliando a azitromicina; não está claro se algum efeito potencial da azitromicina seria generalizável a outros antibióticos macrolídeos. Além disso, não identificamos nenhum estudo elegível avaliando a eficácia dos macrolídeos como tratamento autônomo; quaisquer possíveis efeitos desses medicamentos podem, portanto, depender da co-administração com hidroxicloroquina. Todos os três estudos incluídos foram publicados preprints; estes estudos ainda não foram aceitos para publicação através de um processo de revisão por pares e os resultados devem, portanto, ser tratados com cautela. Durante nossa revisão bibliográfica, não identificamos nenhum estudo avaliando o perfil de segurança dos macrolídeos no contexto do tratamento de COVID-19; a segurança destes medicamentos neste contexto é, portanto, desconhecida.

Os estudos in vitro nunca podem reproduzir completamente as condições encontradas no corpo humano. Como resultado, a atividade antiviral da azitromicina relatada nos estudos in vitro pode não refletir a atividade da azitromicina in vivo. É importante notar que Andreania e colegas relatam que as concentrações do medicamento utilizado foram semelhantes às encontradas nos pulmões humanos, talvez alinhando um pouco mais as condições do estudo com as encontradas in vivo.

Os achados dos estudos in vitro foram conflitantes; Touret et al. descobriram que somente a azitromicina inibiu a replicação do SRA-CoV-2, enquanto Andreania descobriu que a atividade antiviral da azitromicina era dependente da co-administração com a hidroxicloroquina. O MOI utilizado por Touret e colegas foi 100 vezes menor que o utilizado por Andreania et al, o que pode explicar a diferença em seus achados.

As limitações metodológicas do estudo de Gautret et al já foram discutidas anteriormente (12). O estudo incluiu um pequeno número de participantes e não obteve poder amostral, o que pode levar a resultados falso positivos (13). Este foi um estudo não randomizado; a falta de randomização pode introduzir viés de alocação. Isto talvez seja destacado pelo relato pouco claro dos critérios clínicos utilizados pelos autores para decidir quais pacientes receberam azitromicina, além da hidroxicloroquina. Além disso, um dos seis doentes que receberam azitromicina/hidroxicloroquina testou positivo para a SRA-CoV-2 no 8º dia, tendo previamente testado negativo. Isto destaca possíveis falhas no teste utilizado, e a necessidade de relatar dados de acompanhamento a médio e longo prazo.

MECANISMO DE AÇÃO

Existem diferentes teorias para o possível mecanismo de ação dos macrolídeos contra o SRA-CoV-2. Em um estudo in vitro relatado em um preprint, Poschet et al (14) descobriram que o tratamento das células epiteliais brônquicas primárias FC com azitromicina a uma concentração de 100 µM por 1 hora, ou 1 µM por 48 horas, levou a um aumento no pH da rede trans-Golgi de 6,1+/-0,2 para 6,7+/-0,1. O tratamento das mesmas células com azitromicina 100 µM por 1 hora levou a um aumento do pH do endossoma de reciclagem de 6,1+/-0,1 para 6,7+/-0,2. Tanto a rede Golgi quanto o endossomo reciclado desempenham papéis importantes no acondicionamento de proteínas em vesículas destinadas à secreção, processo que é explorado por vírus para facilitar sua replicação e disseminação. A alteração do pH destas organelas pode, portanto, interferir nestas atividades virais intracelulares. Os autores também argumentam que o pH elevado da rede trans-Golgi pode alterar a glicosilação do receptor da enzima conversora da angiotensina 2 (ACE 2), uma enzima de superfície celular à qual acredita-se que o SAS-CoV-2 se liga. A glicosilação do receptor pode, portanto, inibir a ligação do SAS-CoV-2 às células hospedeiras.

Poschet et al descobriram que a incubação de células IB3-1 FC com 100 µM de azitromicina levou a uma redução significativa nos níveis de uma enzima chamada Furin (p< 0,01) (14). Acredita-se que o SRA-CoV-2 possui um local de clivagem tipo furina na proteína spike (15), a proteína que facilita a entrada do vírus nas células hospedeiras. É possível que a azitromicina interfira com a clivagem da proteína do pico, impedindo a entrada viral nas células hospedeiras.

Acredita-se que os antibióticos macrolídeos reduzam a produção de citocinas pró-inflamatórias, como a Interleucina-6 e o TNF-alfa (4). Poschet et al também descobriram que o tratamento de células FC com 1 a 100 µM de Azitromicina reduziu os níveis basais da secreção de IL-8 (14). Macrolídeos podem, portanto, reduzir o estado pró-inflamatório induzido pela infecção pelo SRA-CoV-2, o que pode, em última instância, levar à síndrome de desconforto respiratório agudo.

EFEITOS ADVERSOS DOS MACROLÍDEOS

Os efeitos adversos comumente relacionados aos antibióticos macrolídeos incluem transtornos gastrointestinais, tonteiras, dor de cabeça, deficiência auditiva, insônia, distúrbios visuais e reações cutâneas (16). É incomum que esses medicamentos possam estar associados ao prolongamento do intervalo QT, entre outros efeitos adversos (16). Cuidados devem ser tomados se macrolídeos forem prescritos a pacientes que possam estar predispostos ao prolongamento do intervalo QT (16). Além disso, a azitromicina deve ser usada com cuidado, ou evitada completamente, em pacientes com insuficiência renal ou hepática grave (16).

A partir das evidências identificadas nesta revisão, não sabemos se o perfil de efeitos adversos dos macrolídeos é diferente quando utilizados no contexto da COVID-19.

Pesquisas recentes têm avaliado os efeitos adversos causados pela combinação de azitromicina e hidroxicloroquina. Uma análise dos prontuários médicos de 956.374 pacientes identificou um risco significativamente aumentado de mortalidade cardiovascular, dor torácica e insuficiência cardíaca em pacientes que foram tratados com azitromicina e hidroxicloroquina em comparação com a hidroxicloroquina isoladamente (17). Estes achados não são específicos para o contexto da doença COVID-19, mas indicam que eventos cardiovasculares adversos são mais prováveis quando a hidroxicloroquina e a azitromicina são combinadas.

CONCLUSÕES

Uma vez que muitos clínicos já estão usando macrolídeos para tratar a COVID-19 de forma off-label, sem recorrer a provas sólidas de segurança ou eficácia, há uma necessidade urgente de ensaios clínicos bem conduzidos e randomizados nesta área. O ideal é que esses ensaios sejam duplamente cegos e que garantam a coleta e o relato dos dados de segurança. Os resultados de tais estudos ajudarão a orientar a prática clínica durante esta pandemia.

Como a hidroxicloroquina e os antibióticos macrolídeos podem prolongar o intervalo QT, a combinação destes tratamentos aumenta este risco. Não foram identificadas evidências rigorosas da eficácia desta combinação e não identificamos dados de segurança avaliando este tratamento combinado para a COVID-19. Aconselha-se extrema cautela aos clínicos que adotam esta abordagem fora dos estudos de pesquisa. Não foi identificado nenhum estudo que avaliasse o uso de macrolídeos como tratamento autônomo e, portanto, os autores foram incapazes de determinar a segurança ou eficácia dos macrolídeos isoladamente como tratamento para a COVID-19. Entretanto, no contexto de uma suspeita de infecção bacteriana que tenha complicado a COVID-19, reconhecem que os clínicos podem desejar prescrever antibióticos macrolídeos, de acordo com suas diretrizes antimicrobianas locais/nacionais.

Aviso: Este artigo não foi revisado por pares; não deve substituir o julgamento clínico individual e as fontes citadas devem ser verificadas. As opiniões expressas neste comentário representam as opiniões dos autores e não necessariamente as da instituição anfitriã, do NHS, do NIHR, ou do Departamento de Saúde e Assistência Social. Os pontos de vista não são um substituto para o aconselhamento médico profissional.

AUTORES

Dr Kome Gbinigie MA(Cantab), MB BChir, MRCGP, DRCOG, DfSRH, PGCert(Pesquisa em Saúde)

Kome é Clínica Geral e pesquisadora de doutorado do Departamento de Ciências da Saúde da Universidade de Oxford, em Nuffield.

E-mail do autor correspondente: Oghenekome.gbinigie@phc.ox.ac.uk

Dr Kerstin Frie BSc, MSc, DPhil(Oxon)

Kerstin é pesquisadora de pós-doutorado na equipe de Comportamentos em Saúde do Departamento de Ciências da Saúde da Atenção Primária de Nuffield, Universidade de Oxford

AGRADECIMENTO

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TERMOS DE BUSCA

PubMed: (coronavirus*[Title] OR coronovirus*[Title] OR coronoravirus*[Title] OR coronaravirus*[Title] OR corono-virus*[Title] OR corona-virus*[Title] OR “Coronavirus”[Mesh] OR “Coronavirus Infections”[Mesh] OR “Wuhan coronavirus” [Supplementary Concept] OR &quot;Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2&quot;[Supplementary Concept] OR COVID-19[All Fields] OR CORVID-19[All Fields] OR “2019nCoV”[All Fields] OR “2019-nCoV”[All Fields] OR WN-CoV[All Fields] OR nCoV[All Fields] OR “SARS-CoV-2”[All Fields] OR HCoV-19[All Fields] OR “novel coronavirus”[All Fields]) AND (macrolide* OR azithromycin OR spiramycin OR clarithromycin OR erythromycin OR antibiotic*)

Trip: (coronavirus OR covid-19) AND (macrolide* OR azithromycin OR spiramycin OR clarithromycin OR erythromycin)

Medrxiv: (coronavirus OR covid-19 OR “SARS-CoV-2”) AND (macrolide* OR azithromycin OR clarithromycin OR erythromycin OR antibiotic*)

Google Scholar: (coronavirus OR covid-19 OR 2019 nCoV OR 2019-nCov OR WN-cov OR nCoV OR SARS-CoV-2 OR HCov-19) AND (macrolide* OR azithromycin OR spiramycin OR clarithromycin OR erythromycin OR antibiotic*)

Google: (coronavirus OR covid 19 OR SARS-CoV-2) AND (macrolide* OR azithromycin OR clarithromycin OR erythromycin OR spiramycin)

 

REFERÊNCIAS

  1. British National Formulary. Macrolides Overview [Available from: https://bnf.nice.org.uk/treatment-summary/macrolides.html.
  2. Sermo. Sermo Methodology [Available from: https://www.sermo.com/methodology/.
  3. Sermo. Breaking Results: Sermo’s COVID-19 Real Time Barometer Study. Wave I: March 25th – 27th. 2020 [Available from: https://public-cdn.sermo.com/covid19/c8/be4e/4edbd4/dbd4ba4ac5a3b3d9a479f99cc5/wave-i-sermo-covid-19-global-analysis-final.pdf.
  4. Min JY, Jang YJ. Macrolide therapy in respiratory viral infections. Mediators Inflamm. 2012;2012:649570.
  5. Miyamoto D, Hasegawa S, Sriwilaijaroen N, Yingsakmongkon S, Hiramatsu H, Takahashi T, et al. Clarithromycin inhibits progeny virus production from human influenza virus-infected host cells. Biol Pharm Bull. 2008;31(2):217-22.
  6. Tran DH, Sugamata R, Hirose T, Suzuki S, Noguchi Y, Sugawara A, et al. Azithromycin, a 15-membered macrolide antibiotic, inhibits influenza A(H1N1)pdm09 virus infection by interfering with virus internalization process. J Antibiot (Tokyo). 2019;72(10):759-68.
  7. Bosseboeuf E, Aubry M, Nhan T, Pina J, Rolain J, Raoult D, et al. Azithromycin Inhibits the Replication of Zika Virus. J Antivir Antiretrovir. 2018;10:6-11.
  8. Arabi YM, Deeb AM, Al-Hameed F, Mandourah Y, Almekhlafi GA, Sindi AA, et al. Macrolides in critically ill patients with Middle East Respiratory Syndrome. Int J Infect Dis. 2019;81:184-90.
  9. Andreania J, Le Bideaua M, Duflota I, Jardota P, Rollanda C, Boxbergera M, et al. In vitro testing of Hydroxychloroquine and Azithromycin on SARS-CoV-2 shows 1 synergistic effect 2. lung. 2020;21:22.
  10. Touret F, Gilles M, Barral K, Nougairède A, Decroly E, de Lamballerie X, et al. In vitro screening of a FDA approved chemical library reveals potential inhibitors of SARS-CoV-2 replication. bioRxiv. 2020.
  11. Gautret P, Lagier J-C, Parola P, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International journal of antimicrobial agents. 2020:105949.
  12. Gbinigie K, Frie K. Should chloroquine and hydroxychloroquine be used to treat COVID-19? A rapid review. BJGP open. 2020.
  13. Dumas-Mallet E, Button KS, Boraud T, Gonon F, Munafo MR. Low statistical power in biomedical science: a review of three human research domains. R Soc Open Sci. 2017;4(2):160254.
  14. Poschet J, Perkett E, Timmins G, Deretic V. Azithromycin and ciprofloxacin have a chloroquine-like effect on respiratory epithelial cells. bioRxiv. 2020.
  15. Coutard B, Valle C, de Lamballerie X, Canard B, Seidah NG, Decroly E. The spike glycoprotein of the new coronavirus 2019-nCoV contains a furin-like cleavage site absent in CoV of the same clade. Antiviral Res. 2020;176:104742.
  16. British National Formulary. Azithromycin [Available from: https://bnf.nice.org.uk/drug/azithromycin.html.
  17. Lane JC, Weaver J, Kostka K, Duarte-Salles T, Abrahao MTF, Alghoul H, et al. Safety of hydroxychloroquine, alone and in combination with azithromycin, in light of rapid wide-spread use for COVID-19: a multinational, network cohort and self-controlled case series study. medRxiv. 2020.

 

Link para o original: https://www.cebm.net/covid-19/what-is-the-evidence-for-use-of-macrolide-antobiotics-for-treatmetnof-covid-19/