Tradutores: Carine Raquel Blatt, Luis Eduardo Fontes


 

12 de maio de 2020
Henry M. Drysdale, Nicholas J. DeVito, Jeffrey K. Aronson
Correspondência para [email protected]

 

 

Há duas semanas, o Instituto Nacional de Saúde (NIH) anunciou em comunicado à imprensa que seu ensaio clínico sobre o medicamento antiviral experimental remdesivir, conduzido pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID), mostra que ele “acelera a recuperação da COVID-19 avançada”. Os pacientes do estudo que receberam remdesivir tiveram um tempo de recuperação 31% mais rápido do que aqueles que receberam placebo. No mesmo dia, o Dr. Anthony Fauci anunciou na Sala Oval que o estudo demonstra “um efeito positivo claro e significativo”, e que o remdesivir “será o padrão de cuidado”, mas ele não deu nenhuma informação sobre os achados que o levaram a chegar a essa conclusão. Dois dias depois, o FDA emitiu uma “autorização de uso emergencial”, o que significa que o remdesivir agora pode ser “distribuído e utilizado por prestadores de serviços de saúde licenciados para tratar adultos e crianças hospitalizadas com COVID-19 grave”. A Organização Mundial da Saúde (OMS) está agora engajada com o governo dos EUA para tornar o remdesivir amplamente disponível.

Isto pode parecer um progresso importante em um momento difícil. No entanto, há problemas com o ensaio do NIAID e com a forma como os resultados têm sido utilizados. Além do comunicado de imprensa em que o NIH mencionou dois resultados, o ensaio em si permanece inédito, portanto não temos informações sobre os métodos, outros desfechos (como a necessidade de ventilação), resultados completos, ou como os dados foram analisados. Este contexto é essencial para que médicos, pacientes e formuladores de políticas interpretem os resultados do estudo com precisão e façam um julgamento informado sobre os benefícios e danos do remdesivir, mas ao invés disso, um único resultado positivo isolado está sendo usado para informar políticas e decisões de tratamento em grande escala. Uma análise mais detalhada é prometida em um “próximo relatório”, sem uma linha de tempo específica fornecida. Isto é indefensável: o NIAID deve publicar os métodos e resultados completos do estudo, incluindo todos os desfechos e eventos adversos, para revisão e discussão crítica pelos pares, antes que os resultados sejam usados para informar o tratamento generalizado dos pacientes.

 

De acordo com o Washington Post, o Dr. Fauci disse que “ele recebeu um relatório dos líderes do estudo na segunda-feira”. Ele disse que anunciou os resultados preliminares mais cedo, antes de serem publicados, por preocupações éticas, para que os pacientes que recebem o placebo possam optar por receber o medicamento em seu lugar”. Como não foi demonstrado nenhum benefício de mortalidade por remdesivir, a decisão de parar o braço do estudo que usa o placebo com base nestes achados pode ser prematura. Há outro problema com a interrupção do estudo mais cedo: o efeito do remdesivir sobre a mortalidade neste estudo mostra atualmente um resultado não significativo (P=0,059); resultados adicionais podem fornecer o poder necessário para dar uma resposta mais definitiva, mas não há garantia de que o valor de P continuará a cair à medida que o estudo prosseguir. A tendência aparente de significância pode se reverter, mas não saberemos disso se o estudo for interrompido mais cedo.

 

Há outras preocupações sobre o julgamento do estudo com o remdesivir do NIAID: 13 dias antes do comunicado de imprensa do NIH e da declaração do Dr. Fauci na Casa Branca, os pesquisadores que estavam executando o ensaio remdesivir trocaram seu desfecho primário no ClinicalTrials.gov. Eles originalmente pretendiam avaliar o remdesivir usando uma escala de 7 pontos, incluindo quantos pacientes que receberam remdesivir ou placebo morreram, e quantos necessitaram de ventilação mecânica. Em vez disso, em 16 de abril, os participantes do estudo trocaram o resultado primário registrado no ClinicalTrials.gov para “tempo de recuperação”: este é o resultado positivo e estatisticamente significativo relatado pelo NIH que levou à rápida autorização de remdesivir pelo FDA. No registro do ClincialTrials.gov para o estudo também há uma lista de 27 desfechos adicionais além dos dois relatados no comunicado de imprensa, incluindo mortalidade no 14º e 29º dia: nenhum destes 27 desfechos adicionais foi reportado até o momento.

 

A mudança de resultados não é necessariamente um problema: as diretrizes do CONSORT sobre o relato de estudos clínicos afirmam que é aceitável mudar os desfechos durante o curso de um estudo, mas que quaisquer mudanças devem ser declaradas, e as razões devem ser explicitadas quando os resultados do estudo forem relatados. O problema vem quando a mudança de desfechos não é declarada pelos pesquisadores que conduzem o estudo, pois isso engana o leitor e aumenta as chances de resultados falso-positivos. Infelizmente, isto é comum; a maior revisão sistemática mostra que cerca de um terço dos desfechos primários são trocados. Mais recentemente, o estudo COMPARE mostrou que cerca de um quarto dos desfechos primários nas principais revistas médicas foram trocados sem qualquer declaração de mudança. Em última análise, a troca não declarada de desfechos pode levar a danos ao paciente: em 2001, o “estudo 329” relatou resultados positivos para o uso de paroxetina em adolescentes com depressão. Entretanto, esses desfechos haviam sido trocados silenciosamente, e quando os dados completos foram analisados em 2014, a paroxetina foi considerada ineficaz para a depressão, e associada a aumentos significativos no suicídio. Isto não foi descoberto até que milhões de prescrições tivessem sido emitidas.

 

No caso do estudo com o remdesivir do NIAID, o problema é que este novo desfecho primário foi usado para informar as principais decisões de política e tratamento sem um relato completo dos outros resultados (como a necessidade de ventilação) ou uma declaração adequada da modificação. Após perguntas do público e da imprensa sobre a mudança do desfecho do estudo, o NIAID respondeu em um e-mail para um repórter da CNBC, declarando “Os estatísticos do NIAID realizaram a modelagem do que acontece se o dia certo não for escolhido para avaliação, o que revelou que os efeitos significativos do tratamento poderiam ser perdidos com aquele desfecho primário”. O tempo para a recuperação evita essa questão”. O NIAID também afirmou “Esta mudança no desfecho primário foi realizada sem qualquer conhecimento dos dados do ACTT, antes que qualquer dado provisório estivesse disponível”, implicando que não poderia haver viés na modificação do desfecho. Entretanto, a resposta do NIAID é problemática: implica que o novo desfecho primário foi escolhido porque era provável que desse um resultado positivo, ao invés de ser um desfecho importante para pacientes com COVID-19; e não contém nenhuma explicação do porquê deste resultado ter sido levado adiante antes que qualquer outra informação ou resultado do estudo fosse liberado para revisão crítica pelos pares.

 

Isto levanta um outro ponto: o desfecho utilizado para impulsionar a autorização rápida do remdesivir, tempo de recuperação, é muito menos útil que outros desfechos, particularmente a morte, mas também a necessidade de ventilação mecânica e os efeitos adversos do medicamento. A redução do tempo de recuperação para pacientes com COVID-19 pode representar benefícios como a minimização dos efeitos posteriores da doença, ou a redução dos custos de saúde. No entanto, o tempo de recuperação é, na melhor das hipóteses, um marcador substituto de eficácia. Com uma pandemia global de um novo vírus que causa doenças respiratórias graves, médicos e pacientes precisam saber se o remdesivir reduz o número de pessoas morrendo de COVID-19; se reduz a necessidade de ventilação, que tem efeitos adversos significativos e pode sobrecarregar os serviços de saúde; e se o próprio medicamento causa reações adversas. Como disse o Dr. Peter Bach, do Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre, em recente artigo da STATNews sobre o estudo “A razão pela qual fechamos toda a nossa sociedade não é para evitar que os pacientes do COVID-19 passem mais alguns dias no hospital”. É para evitar que os pacientes morram”. A mortalidade é

 

Isto nos leva ao aspecto mais preocupante da autorização rápida do remdesivir: ainda não há boas evidências de que o remdesivir reduza o número de pessoas que morrem da COVID-19. Em um recente ensaio de remdesivir publicado na Lancet, o remdesivir não reduziu a mortalidade, o tempo de melhora clínica, a duração da ventilação mecânica ou a carga viral. O NIAID afirmou que seu ensaio de remdesivir não mostrou redução significativa na mortalidade (8% vs 11%, P = 0,059). Nenhum dos estudos foi capaz de atingir a conclusão completa. Isto é preocupante: a rápida disseminação e uso do remdesivir para tratar pacientes com COVID-19 desviará o financiamento de outros recursos vitais de saúde e esforços de pesquisa, e pode não salvar uma única vida.

 

A COVID-19 é uma doença nova, e não temos o luxo de ter evidências de boa qualidade para orientar o diagnóstico, prognóstico ou tratamento. Na tomada de decisões atuais de tratamento devemos, portanto, contar com avaliações rápidas dos resultados emergentes de uma série de esforços de pesquisa, a fim de tomar as melhores decisões clínicas e políticas possíveis com os dados disponíveis para nós. No entanto, a troca não declarada de desfechos, a utilização de resultados isolados sem a publicação do estudo completo, e o pensamento desejoso em torno de resultados modestos com desfechos substitutos, não ajudam os pacientes que sofrem e morrem com a COVID-19 hoje. Certamente não ajudará os pacientes que serão infectados mais tarde, quando surgir outra epidemia de COVID-19.

 


Link para o original: https://www.cebm.net/covid-19/the-fda-has-authorised-remdesivir-for-use-in-covid-19-patients-but-theres-no-good-evidence-it-reduces-mortality/

 

Nome dos autores e afiliações:

Henry M Drysdale é pesquisador clínico do DataLab, da Universidade de Oxford, e médico do NHS. Seu trabalho acadêmico está focado na integridade nas pesquisas acadêmicas e no NHS. Henry foi co-fundador do projeto COMPARE, que monitorou a troca de resultados em 5 grandes revistas médicas.

COI: HMD tem sido empregado em bolsas da Laura e John Arnold Foundation.

Nicholas J. DeVito é estudante de doutorado no Departamento de Ciências da Saúde da Atenção Primária de Nuffield, Universidade de Oxford. Ele estuda transparência em pesquisa biomédica covid19.trialstracker.net como parte do DataLab e do Centre for Evidence-Based Medicine.

COI: NJD recebe uma bolsa de doutorado da Naji Foundation, com apoio financeiro do Fetzer Franklin Fund, e recebe bolsas da Laura e John Arnold Foundation e da Good Thinking Society.

Jeffrey K Aronson é médico e farmacologista clínico e trabalha no Centro de Medicina Baseada em Evidências do Departamento de Ciências da Saúde da Atenção Primária de Nuffield, Universidade de Oxford. Ele é editor associado da BMJ EBM e presidente emérito da Sociedade Britânica de Farmacologia.

COI: JKA escreveu artigos sobre o tema de ensaios clínicos e escreveu artigos e editou livros didáticos sobre farmacologia clínica, farmacovigilância e reações adversas a medicamentos.

Deve ser citado como:

Henry M Drysdale, Nicholas J DeVito, Jeffrey K Aronson https://www.cebm.net/covid-19/the-fda-has-authorised-remdesivir-for-use-in-covid-19-patients-but-theres-no-good-evidence-it-reduces-mortality/

Fontes: não possui