Tradutores: Daniela Oliveira de Melo, Ana Luiza Cabrera Martimbianco


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26 de junho de 2020

 

Robin E Ferner*†, Nicholas DeVito, Jeffrey K Aronson

Em nome da equipe do Serviço de Evidências Oxford COVID-19

Centro de Medicina Baseada em Evidências, Nuffield Department of Primary Care Health Sciences

Universidade de Oxford

*University of Birmingham

†University College London

Correspondence to [email protected]

 

 

Descrição da droga

 

A dexametasona (9α-fluoro-16α-metilprednisolona) é um potente corticosteróide com efeitos predominantemente glucocorticoides. Não tem quase nenhuma ação mineralocorticóide. Foi sintetizada pela primeira vez em 1957, numa tentativa de encontrar um esteróide com maior duração de ação do que a hidrocortisona e outros esteróides disponíveis naquela época. Isto foi feito através da adição de um grupo metilo no anel ciclopentano (Figura 1).

Figure 1. Estruturas de alguns corticosteróides

 

A adição de um átomo de flúor na posição 9α tornou o composto mais potente como glicocorticoide. Devido às diferenças na disponibilidade oral, 1 mg de dexametasona por boca tem a atividade glicocorticoide de cerca de 8 mg de prednisolona ou 25 mg de hidrocortisona.

Mecanismo de ação

Os corticosteroides são hormônios endógenos produzidos no córtex adrenal ou seus análogos sintéticos. Os glicocorticoides entram nas células e se ligam aos receptores intracelulares. A hidrólise de uma proteína de choque térmico anexa libera o complexo esteroide-receptor ativado, que é transportado para o núcleo, onde se liga ao DNA e modifica os elementos DNA glicocorticoides-responsivos e os fatores de transcrição. As modificações alteram a transcrição dos genes alvo no DNA em RNA mensageiro; o mRNA deixa o núcleo e direciona a síntese de novas proteínas em ribossomos citoplasmáticos; estas proteínas são liberadas da célula e provocam respostas biológicas.

Os glicocorticoides em baixas e altas doses aumentam a produção de compostos antiinflamatórios, como a anexina-1, SLP1, MOP-1, IκB-α, GILZ e óxido nítrico sintase, e em altas doses reduzem a produção de compostos pró-inflamatórios, incluindo citocinas, quimiocinas, moléculas de adesão e enzimas pró-inflamatórias, como a fosfolipase A2 e a ciclo-oxigenase.

As consequências das ações dos glicocorticoides são generalizadas, e incluem: mobilização da glicose através do aumento da gliconeogênese, causando hiperglicemia e, portanto, aumento da secreção de insulina e aumento do armazenamento de glicogênio; redistribuição da gordura corporal; degradação da proteína; neutrofilia e linfopenia; e imunossupressão. A imunossupressão decorre em parte da inibição das quinases responsáveis pela produção de citocinas e em parte da inibição do fator de transcrição nuclear NF-κB, que estimula a transcrição de citocinas, quimiocinas e outras moléculas na via inflamatória.

Os glicocorticoides também ativam a histona deacetilase (HDAC2) ativando fatores de transcrição como CREB, AP-1, e NF-κB. Isto ativa a cromatina, o que aumenta a transcrição de genes.

Os glicocorticoides aumentam a apoptose em células inflamatórias como eosinófilos, linfócitos T, mastócitos e macrófagos, reduzindo as respostas imunes celulares e a produção de citocinas.

Mecanismo de ação proposto na COVID-19

Os pacientes mais doentes com COVID-19 sofrem de um estado hiperinflamatório – uma tempestade de citocinas – que tem características em comum com uma rara condição hematológica chamada linfohistiocitose hemofagocítica. A supressão imunológica deve ajudar tais pacientes. Em contraste, a supressão imunológica durante a fase inicial da infecção viral pode permitir o aumento da replicação viral e agravar a doença.

A proteinase tipo 3C no SRA-CoV-2 (nsp5) inibe o transporte do HDAC2 para o núcleo, e assim prejudica a forma como medeia as respostas à inflamação e às citocinas, de modo que a ativação da histona deacetilase pela dexametasona pode se opor diretamente à ação da SRA-CoV-2.

Uso prático em indicações licenciadas

O Compêndio Eletrônico de Medicamentos lista 35 formulações de dexametasona: comprimidos e soluções orais (17 formulações), soluções para injeção (6 formulações), uma pomada (1 formulação), gotas para os ouvidos ou spray e gotas para os olhos (10 formulações) e um implante intravitreal. A concentração das formulações varia de 0,5 a 4 mg por comprimido e 2 a 20 mg/5mL de solução oral.

Sob o título “Indicações terapêuticas”, os Resumos de Características do Produto declaram que a dexametasona (comprimidos de 2 mg) é “Indicada em uma ampla variedade de desordens passíveis de terapia com glicocorticoides, bem como um coadjuvante no controle do edema cerebral”.

A solução para injeção é indicada “Para uso em certos distúrbios endócrinos e não endócrinos responsivos à terapia com corticosteroides”.

Assim, as indicações para glicocorticoides na prática terapêutica são muito amplas, e o uso prático varia. Por exemplo, uma dose suficiente para suprimir a secreção de cortisol (hidrocortisona) pela glândula adrenal em indivíduos saudáveis, utilizada no teste de supressão de dexametasona, é dexametasona 1 mg por via oral. Uma dose de 16 mg diária é usada em pacientes com tumores cerebrais para aliviar os sintomas de pressão intracraniana elevada. A faixa de dose oral para o tratamento de distúrbios inflamatórios e alérgicos em adultos é de 0,5-10 mg/dia.

Farmacocinética

Em um estudo da cinética da dexametasona em dois grupos de 15 pacientes com pneumonia adquirida na comunidade, um grupo foi tratado com dexametasona 6 mg/dia por via oral e o outro com 4 mg/dia por via intravenosa. O volume aparente de distribuição foi de 1 L/kg em ambos os grupos, mas a meia-vida após a administração oral foi de aproximadamente 7 horas, e após a administração intravenosa de 9 horas. A biodisponibilidade da dexametasona oral foi de 81% (95% IC= 54-121%).

Entretanto, a meia-vida biológica da dexametasona é muito mais longa, da ordem de 36-54 h em comparação com 18-36 h para a prednisolona.

Contraindicações e precauções conhecidas

As contraindicações formais são: “infecção fúngica sistêmica; infecção sistêmica, a menos que seja empregada terapia anti-infecciosa específica; hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer outro componente do medicamento; administração de vacinas contra vírus vivos”.

O British National Formulary inclui uma extensa lista de precauções, muitas relacionadas aos efeitos conhecidos dos corticosteroides (ver acima). As condições em que é necessária cautela no uso a curto prazo, como na COVID-19, incluem:

  • insuficiência cardíaca congestiva
  • diabetes mellitus (incluindo um histórico familiar)
  • diverticulite
  • epilepsia
  • glaucoma (incluindo um histórico familiar ou suscetibilidade)
  • histórico de miopatia dos esteróides
  • histórico de tuberculose ou alterações de raios X (requer monitoramento frequente)
  • hipertensão
  • hipotireoidismo
  • infecção (particularmente sem tratamento)
  • myasthenia gravis
  • herpes ocular simplex (risco de perfuração da córnea)
  • osteoporose (mulheres na pós-menopausa e idosos em risco)
  • (em adultos) ulceração péptica
  • anastomoses intestinais recentes
  • enfarte do miocárdio recente (ruptura relatada)
  • distúrbios tromboembólicos
  • colite ulcerativa.

Além disso:

  • podem ocorrer efeitos adversos psiquiátricos, especialmente naqueles com histórico existente ou anterior de graves desordens afetivas em si mesmos ou em seus parentes de primeiro grau
  • a suscetibilidade à infecção é aumentada, e os sinais de infecção podem ser mascarados
  • a varicela e o sarampo podem ser graves ou fatais em pacientes que tomam doses imunossupressoras de corticosteroides.
  • Como a dexametasona é usada apenas para tratamento de curto prazo na COVID-19, muitas destas precauções podem não se aplicar. Entretanto, não sabemos se a dexametasona aumenta o risco de distúrbios tromboembólicos na infecção aguda pela COVID-19.

Efeitos adversos conhecidos e potenciais

Os efeitos adversos importantes dos glicocorticoides sistêmicos incluem supressão adrenal, suscetibilidade e reativação da infecção, mascaramento de sinais clínicos de infecção, distúrbios no metabolismo de carboidratos e diabetes, hipertensão, insuficiência cardíaca, fraqueza muscular proximal, glaucoma, catarata e necrose avascular do osso. O equilíbrio eletrolítico perturbado (por exemplo, hipocalemia) é mais provável com corticosteroides que têm atividade mineralocorticoide significativa (por exemplo, hidrocortisona); geralmente não é um problema com a dexametasona.

A maioria destes efeitos são problemáticos durante a terapia a longo prazo e não a curto prazo, embora a hiperglicemia possa ter que ser administrada durante o tratamento a curto prazo.

Interações medicamentosas

Muitas interações potencialmente sérias com corticosteroides em geral, e com dexametasona especificamente, são reconhecidas. A dexametasona aumenta o risco de ulceração péptica e sangramento se tomada com anti-inflamatórios não esteroidais e de ulceração gastrointestinal com nicorandil. Entretanto, os antiinflamatórios não-esteroidais não devem ser usados em pacientes com COVID-19 grave e é improvável que o nicorandil o seja.

A dexametasona pode causar hipocalemia, e assim potencializar o risco de arritmias ventriculares se for administrada com drogas que prolonguem o intervalo QT; no entanto, tem pouca atividade mineralocorticoide, então o risco é pequeno. Isto pode ser importante em pacientes que estão recebendo azitromicina ou hidroxicloroquina, medicamentos que têm sido defendidos para o tratamento da COVID-19, embora não acreditemos que haja qualquer benefício no uso da hidroxicloroquina.

A dexametasona aumenta o risco de infecção sistêmica grave com vacinas vivas.

Experiência em outras infecções virais

Há poucas evidências do benefício de glicocorticoides em geral ou dexametasona em particular em infecções virais que não a COVID-19.

Meta-analise de estudos em crianças com bronquiolite viral aguda não mostra melhora significativa com glicocorticoides.

Um ensaio clínico controlado randomizado incluindo 65 pacientes não encontrou nenhum benefício na infecção pelo vírus da encefalite japonesa.

Um relato antigo de dois casos sugeriu que a dexametasona poderia ser benéfica em casos de encefalite por herpes simples; mas como os correspondentes apontaram na ocasião: “É verdade que a experiência clínica nem sempre confirmou os terríveis pressentimentos dos virologistas, mas também é verdade que, com particular referência à infecção pelo vírus do herpes-simples, a exposição de esteroides levou frequentemente a um agravamento da doença e ocasionalmente a resultados desastrosos”; não há um entusiasmo geral pelo seu uso nesta indicação.

Os autores de uma revisão sistemática dos efeitos dos corticosteroides na dengue concluíram que “as evidências de ensaios com corticosteroides na dengue são inconclusivas e a qualidade das evidências é de baixa a muito baixa”.

Um estudo retrospectivo de 401 pacientes com Síndrome Respiratória Aguda (SARS) de Coronavirus-1 sugeriu que o uso de corticosteroides poderia reduzir a mortalidade em casos “críticos”.

Um estudo de coorte retrospectivo do tratamento precoce com corticosteroides em 241 pacientes com síndrome da angústia respiratória aguda (SARS) associada à infecção por influenza mostrou um aumento significativo na mortalidade hospitalar: 37/85 pacientes (44%) da coorte de corticosteroides morreram, mas apenas 30/156 (19%) da razão de probabilidade ajustada dos pacientes controle = 5,02 (95% CI = 2,39-10,54; P < 0,001). Embora os autores deste estudo tenham corrigido, tanto quanto possível, os fatores que poderiam ter influenciado o resultado, os estudos retrospectivos não são intrinsecamente confiáveis.

Na síndrome do desconforto respiratório do adulto de qualquer causa, um ensaio prospectivo randomizado controlado de metilprednisolona em 180 pacientes não demonstrou benefício, embora uma análise por intenção de tratar dos mesmos dados tenha posteriormente procurado mostrar que a falta de benefício era uma consequência da rápida descontinuação do glicocorticoide.

A administração precoce de dexametasona em um ensaio aberto randomizado controlado de 277 pacientes que necessitavam de ventilação mecânica para a SDRA reduziu a mortalidade geral. No grupo da dexametasona, a mortalidade hospitalar foi de 33/139 (24%), em comparação com 50/138 (36%) no grupo controle, uma diferença de risco de -12,5%, risco relativo de 0,66 (95% CI = 0,45-0,95; P=0,02). Entretanto, o estudo não fez distinção entre diferentes causas de SDRA, que incluíam sepse, aspiração, trauma e pneumonia, de modo que sua relevância para a COVID-19 não é clara.

Uma meta-análise recente de 10 ensaios concluiu que o risco de morrer foi reduzido pela terapia prolongada com corticosteróides iniciada antes do 14º dia da SDRA, risco relativo de 0,67 (95% CI = 0,52-0,87), mas novamente, as causas da SDRA eram indiferenciadas.

Experiência na COVID-19

Shang et al publicaram as opiniões de especialistas chineses que haviam tratado a COVID-19 em Wuhan. Eles afirmaram que “os corticosteroides sistêmicos provavelmente não devem ser usados para o tratamento da COVID-19″. Para pacientes críticos com SDRA em estágio inicial, os corticosteroides devem provavelmente ser usados com prudência numa dose baixa ou moderada durante o curso curto se não houver contraindicações (Grau 2, recomendação fraca)”.

Havia provas de apoio fracas de ensaios não aleatórios. Um estudo de coorte de 201 pacientes de Wuhan mostrou que nos 84 pacientes que desenvolveram SDRA (42%), “o tratamento com metilprednisolona diminuiu o risco de morte (HR, 0,38; 95% CI, 0,20-0,72)”. Uma avaliação retrospectiva de 46 pacientes chineses gravemente doentes mostrou que a COVID-19 resolveu mais rapidamente nos 26 pacientes que receberam metilprednisolona de baixa dose. Um exame retrospectivo dos dados de pacientes tratados com metilprednisolona e controles históricos, nos EUA, sugeriu que o tratamento ativo reduziu a mortalidade pela metade. Um estudo francês similar, com correspondência de escore de propensão, deu resultados semelhantes.

Temos agora resultados preliminares do braço de dexametasona do estudo RECOVERY do Reino Unido. O Sistema Central de Alerta do NHS postou uma carta dos quatro Diretores Médicos Chefes do Reino Unido e do Diretor do NHS England, fornecendo escassos detalhes: “Dexametasona 6 mg uma vez por dia (por via oral ou por injeção intravenosa) durante dez dias foi comparada com 4321 pacientes do Reino Unido aleatorizados aos cuidados habituais apenas. A dexametasona reduziu as mortes em um terço em pacientes ventilados (taxa de 0,65 [intervalo de confiança de 95% 0,48 a 0,88]; P=0,0003) e em um quinto em outros pacientes recebendo apenas oxigênio (0,80 [0,67 a 0,96]; P=0,0021). Não houve benefício entre os pacientes que não necessitaram de suporte respiratório (1,22 [0,86 a 1,75; P=0,14)”. O comunicado de imprensa dos investigadores esclareceu um dos problemas com esta carta, deixando claro que 2104 pacientes tinham sido randomizados para o tratamento com dexametasona.

Os dados foram então publicados na versão pré-impressão dos investigadores do estudo RECOVERY montada no medRxiv, tipicamente marcada como “não certificada por revisão por pares”, em 22 de junho de 2020. O principal desfecho foi a mortalidade em 28 dias. A análise (Tabela 1) mostrou que a dexametasona reduziu significativamente a mortalidade, tanto em geral quanto naqueles que recebiam apenas tratamento com oxigênio ou ventilação invasiva. Entretanto, o risco relativo de morrer aos 28 dias não aumentou significativamente naqueles com doença leve que não necessitavam de oxigênio: risco relativo 1,22 (95% CI 0,93-1,61), e houve uma tendência significativa na redução do risco relativo nas três categorias de gravidade: χ2=11,49; P<0,001. Isto implica que o tratamento com dexametasona salva vidas em pacientes com COVID-19 suficientemente grave para necessitar de oxigenoterapia, com ou sem suporte ventilatório, mas pode ser prejudicial em pacientes com doença leve.

Tabela 1. Dados extraídos da Tabela 2 da versão pré-impressão dos investigadores do estudo RECOVERY no medRxiv.

 

 

Dexametasona Controle

(cuidado usual)

RR 95% IC
Nenhum oxigênio recebido 85/501 17.0% 137/1034 13.2% 1.22 0.93–1.61
Oxigênio apenas 275/1279 21.5% 650/2604 25.0% 0.80 0.70–0.92
Ventilação mecânica invasiva 94/324 29.0% 278/683 40.7% 0.65 0.51–0.82
Todos os participantes 454/2104 21.6% 1065/4321 24.6% 0.83 0.74–0.92

P<0.001

O UK’s Chief Medical Officers no Reino Unido também escreveu: “Normalmente aconselhamos esperar pelo documento completo antes de mudar a prática, para garantir que a análise final e a revisão por pares não conduzam a conclusões diferentes. Entretanto, dada essa clara vantagem de mortalidade, com bom significado [sic], e com uma medicina bem conhecida e segura [sic] sob estas circunstâncias, consideramos razoável que a prática mude antes do documento final”.

Entretanto, além da preocupação com o resultado naqueles que não receberam oxigênio, outras questões permanecem, tais como os efeitos das co-medicações (por exemplo, AINEs) nos diferentes grupos.

Ensaios clínicos registrados

Identificamos 49 ensaios clínicos envolvendo o uso de corticosteroides no tratamento da COVID-19 atualmente listados em vários registros; 30 estão listados no ClinicalTrials.gov, oito no Registro Iraniano de Ensaios Clínicos, quatro no Registro de Ensaios Clínicos da UE, três no Registro Chinês de Ensaios Clínicos, dois no Registro Japonês de Ensaios Clínicos, um no Registro Nacional de Ensaios da Holanda e um no Registro Indiano de Ensaios Clínicos. Destes, 18 não estão atualmente sendo recrutados.

Apenas nove são com duplo-cego e três são simples cego (mascaramento do investigador ou avaliador dos desfechos). Estes 12 estudos pretendem randomizar 2636 participantes de um total de 22.306, ou seja, apenas 12%.

Todos, exceto quatro, são estudos intervencionistas, os outros são observacionais. A maioria dos primeiros usa tratamento padrão como comparador e apenas 10 incluem placebo; sete envolvem comparadores ativos, como tocilizumabe, tacrolimus, levamisole, ou siltuximabe.

A maioria dos protocolos publicados especifica o corticosteroide a ser usado. Em 45 casos é um único corticosteróide: metilprednisolona (22), dexametasona (6), ciclesonida (6), prednisona ou prednisolona (5), budesonida (5), ou hidrocortisona (1). Em quatro casos, mais de um esteroide deve ser estudado.

Perspectivas

Se os dados completos publicados do ensaio clínico RECOVERY sobre dexametasona no tratamento de pacientes hospitalizados com COVID-19 confirmarem os resultados nas publicações preliminares, a decisão de adotá-la no NHS antes da publicação do artigo final terá sido justificada.

Os resultados nos pacientes que não precisaram de oxigênio parecem não mostrar nenhum efeito benéfico. Entretanto, não está claro que nesses indivíduos a mortalidade não aumenta em média 22% e talvez até 61%. Mais da área sob a curva de probabilidade certamente está mais voltada para o dano do que para o benefício, embora não mais do que 97,5%, conforme necessário para a significância estatística convencional. Sendo assim, será importante evitar o uso de dexametasona em pacientes com doenças precoces e leves e restringi-la àqueles nas categorias mais severas.

Não há boas evidências atualmente para dizer se o uso de corticosteroides naqueles que estão tomando corticosteroides por via oral para doenças inflamatórias ou alérgicas crônicas ou por inalação para prevenção de ataques agudos de asma será benéfico ou prejudicial naqueles expostos ou infectados pela SARS-CoV-2. As pessoas que estão tomando corticosteroides orais de longa duração não devem parar de usá-los, uma vez que há um risco de uma síndrome de abstinência aguda (uma crise Addisoniana). Aqueles que usam corticosteroides inalatórios preventivos a longo prazo para a asma também devem continuar a tomá-los se estiverem derivando benefícios preventivos. Em caso de dúvida, eles devem procurar aconselhamento médico.

Declaração de transparência: o artigo não foi revisado por pares; ele não deve substituir o julgamento clínico individual e as fontes citadas devem ser verificadas. As opiniões expressas neste comentário representam as opiniões dos autores e não necessariamente as da instituição anfitriã, do NHS, do NIHR, ou do Departamento de Saúde e Assistência Social. Os pontos de vista não substituem o aconselhamento médico profissional.