Tradutores: Tatiane B. Ribeiro, Ana Luiza Cabrera Martimbianco

 

Cloroquina e Hidroxicloroquina: estes medicamentos devem ser usados para tratar a COVID-19?

Diversos estudos in vitro relataram atividade antiviral da cloroquina e hidroxicloroquina contra o SARS-CoV-2. Até o momento, as evidências in vivo são insuficientes para recomendar o uso para a atual pandemia. Adicionalmente, estudos com alta qualidade são necessários para guiar clínicos e gestores de políticas em saúde.

 

Kerstin Frie and Kome Gbinigie

Oxford COVID-19 Evidence Service Team
Centre for Evidence-Based Medicine, Nuffield Department of Primary Care Health Sciences
University of Oxford
Correspondence to oghenekome.gbinigie@phc.ox.ac.uk

 

PARECER

Diversos estudos in vitro relatam a atividade antiviral da cloroquina e hidroxicloroquina contra SARS-CoV-2. Dados de estudos in vivo, embora promissores, atualmente estão limitados a estudos com limitações consideráveis. Com base nas evidências frágeis disponíveis até o momento, as diretrizes de tratamento já incorporaram o uso da cloroquina / hidroxicloroquina em certos pacientes com COVID-19.

Pesquisas adicionais devem abordar dose e duração ideais do tratamento e explorar os efeitos colaterais e os resultados no longo prazo.

Existe maior risco de eventos adversos na presença de comprometimento renal e hepático, e houveram relatos isolados de indivíduos com COVID-19 que apresentaram lesão renal e hepática.

Mais de vinte ensaios clínicos in vivo já foram registrados para testar o uso da cloroquina e hidroxicloroquina no tratamento de COVID-19.

As contraindicações para o uso desses medicamentos devem ser verificadas para cada indivíduo antes do tratamento. Evidências empíricas sugerem que a hidroxicloroquina tem um melhor perfil de segurança e, portanto, pode ser preferível concentrar os esforços nas pesquisa desse metabólito menos tóxico.

 

Contexto

A cloroquina (CQ) foi usada pela primeira vez como profilaxia e tratamento da malária. A hidroxicloroquina (HCQ) é um metabólito mais solúvel e menos tóxico da cloroquina, que causa menos efeitos colaterais e, portanto, é mais seguro (1-3).

Mais recentemente, a CQ / HCQ tem sido usado para tratar condições como lúpus eritematoso sistêmico e artrite reumatoide. A CQ / HCQ tem sido utilizado no tratamento do HIV com resultados mistos (4). A capacidade do CQ / HCQ de inibir certos tipos de coronavirus, como o SARS-CoV-1, tem sido explorada com resultados promissores (5,6). Ambos os medicamentos são acessíveis e amplamente disponíveis internacionalmente. Com décadas de experiência na administração desses medicamentos, seus perfis de segurança estão bem estabelecidos. É provável que demore muitos meses para que novos tratamentos específicos de COVID-19 se tornem disponíveis. Como resultado, há um interesse crescente no uso de CQ e HCQ como possível opção de tratamento.

Resultados das pesquisas In Vitro e In Vivo

Estudos In Vitro

Há evidências preliminares in vitro sobre a capacidade da CQ e HCQ inibirem a atividade do SARS-CoV-2. Liu et al (7) encontraram uma concentração citotóxica semelhante a 50% (CC50 – a concentração que resulta em 50% de morte celular) para ambos os medicamentos; no entanto, a concentração máxima efetiva de 50% (CE50 – a concentração na qual o aumento do RNA viral é inibida em 50%) foi menor para a CQ do que HCQ, independentemente da multiplicidade da infecção (MOI – taxa de partículas virais para células hospedeiras) (7).

Por outro lado, Yao et al (1) descobriram que a HCQ é mais potente contra o SARS-CoV-2 do que a CQ in vitro (EC50 de 0,72 μM e 5,47 μM, respectivamente. MOI = 0,01). Wang et al relataram atividade antiviral in vitro da CQ, com EC50 de 1,13μM e CC50> 100μM em um MOI de 0,05 e com alta seletividade para SARS-CoV-2 em vez de células hospedeiras (8).

Ensaios Clínicos In Vivo

A evidência empírica sobre a eficácia da CQ/HCQ na COVID-19 é muito limitada atualmente. Os primeiros resultados clínicos foram relatados em uma entrevista coletiva do governo chinês em fevereiro de 2020, revelando que o tratamento de mais de 100 pacientes com fosfato de cloroquina na China resultou em melhora significativa na pneumonia e imagem pulmonar, com redução na duração da doença (9). Nenhum evento adverso foi relatado. Parece que essas descobertas foram o resultado da combinação de dados de vários estudos em andamento usando diversos desenhos de estudo. Não há dados empírico publicados, até o momento, que apoiem essas descobertas.

Em 17 de março de 2020, os primeiros dados de ensaios clínicos foram publicados por Gautret e colegas na França (2). Esses pesquisadores realizaram um estudo controlado, não randomizado e aberto, com 36 pacientes diagnosticados com SARS-CoV-2. Seis desses pacientes eram assintomáticos, 22 apresentavam sintomas de infecção do trato respiratório superior e oito apresentavam sintomas de infecção do trato respiratório inferior. Vinte pacientes foram designados para o grupo de tratamento e receberam HCQ 200 mg três vezes ao dia por dez dias. O grupo controle recebeu cuidados habituais. Seis dos pacientes do grupo de tratamento também receberam azitromicina para prevenir a superinfecção bacteriana.

O principal resultado do estudo foi a redução da carga viral de SARS-CoV-2 no sexto dia, testada com PCR de RNA de SARS-CoV-2 com swabs nasofaríngeos. Os resultados mostraram que os pacientes do grupo de tratamento tiveram uma probabilidade significativamente maior de testar negativo para o vírus no sexto dia do que os pacientes do grupo de controle (70% versus 12,5% cura virológica, p <0,001). Além disso, os seis pacientes que foram tratados com uma combinação de HCQ e azitromicina apresentaram resultado negativo no sexto dia. Os autores argumentam que esse achado diz respeito à eficácia do HCQ e a um potencial efeito sinérgico da combinação com a azitromicina.

Após os resultados promissores desses primeiros ensaios clínicos, foram publicadas diretrizes oficiais recomendando o tratamento de COVID-19 usando CQ / HCQ. A Comissão Nacional de Saúde da República Popular da China publicou sua recomendação em meados de fevereiro, sugerindo tratar pacientes com 500 mg de fosfato de cloroquina (300 mg para CQ) duas vezes ao dia, por no máximo 10 dias (10). Na Itália, o Instituto Nacional de Doenças Infecciosas L. Spallanzani publicou no dia 17 de março, recomendações para tratamento incluindo o fornecimento de 400 mg de HCQ ao dia ou 500 mg de CQ ao dia, em combinação com outro agente antiviral (11).

Embora os resultados desses ensaios clínicos sejam promissores, existem diversas limitações.

Ainda não foram publicados dados da pesquisa chinesa e, portanto, os resultados e conclusões não podem ser revisados ​​por pares. O julgamento de Gautret e colegas também tem algumas limitações. Os autores afirmam que outros seis pacientes foram recrutados para o julgamento, mas tiveram perda de seguimento por vários motivos. Os autores excluíram esses seis pacientes e não realizaram análises de intenção de tratar, o que pode induzir a vieses (12). Além disso, os pesquisadores não recrutaram os 48 pacientes necessários para atingir 85% de poder da amostra, conforme descrito em seus próprios cálculos. Com um tamanho amostral de 36, o estudo foi insuficiente, o que pode superestimar o tamanho de efeito e os resultados falso-positivos (13). O estado de PCR viral no sexto dia foi o desfecho primário, desta forma, o estudo não possui dados de acompanhamento em médio e longo prazo. Os autores relatam que um paciente apresentou resultado negativo para o vírus no sexto dia, mas subsequentemente este foi positivo no oitavo dia.

Tais recorrências de resultados de testes positivos demonstram que dados no longo prazo são necessários para avaliar adequadamente a eficácia da CQ / HCQ. Finalmente, o estudo não randomizou os pacientes para o grupo controle e tratamento, caracterizando viés de alocação. Dadas essas consideráveis ​​limitações das evidências atuais, novos ensaios clínicos são urgentes para que possamos entender melhor a eficácia da CQ e HCQ no tratamento da COVID-19. Felizmente, mais de vinte ensaios clínicos já estão registrados (14). Os ensaios utilizam diversos desenhos de estudo (incluindo randomizado, aberto, não randomizado e randomizado mascarado), critérios de exclusão e abordagens de tratamento (apenas CQ / somente HCQ / em combinação com outro medicamento) (15). Desta forma, deve-se esperar para ver se os resultados desses ensaios corroboram com o uso de CQ / HCQ para o tratamento de COVID-19.

Mecanismo Biológico da Cloroquina

Foram postulados vários mecanismos potenciais de ação da CQ / HCQ contra o SARS-CoV-2. Acredita-se que o vírus penetra nas células ao se ligar a uma enzima da superfície celular chamada enzima de conversão da angiotensina 2 (ECA2) (16). Acredita-se também que a expressão de ECA2 seja supra regulada por infecção com SARS-CoV-2 (17). A cloroquina pode reduzir a glicosilação da ECA2, impedindo assim que o COVID-19 se ligue efetivamente às células hospedeiras (18). Além disso, Savarino e colaboradores (19) levantam a hipótese de que o CQ pode bloquear a produção de citocinas pró-inflamatórias (como a interleucina-6), bloqueando o caminho que subsequentemente leva à síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). Alguns vírus entram nas células hospedeiras por meio da endocitose; o vírus é transportado dentro da célula hospedeira em uma vesícula derivada da membrana celular chamada endossomo, dentro da qual o vírus pode se replicar (19). Quando o endossomo se funde ao lisossomo intracelular ácido, isso leva à ruptura do endossomo com a liberação do conteúdo viral (19). Verificou-se que a cloroquina se acumula nos lisossomos, interferindo nesse processo (20). Acredita-se também que a cloroquina eleva o nível de pH do endossomo, o que pode interferir na entrada e / ou saída do vírus das células hospedeiras (6).

Eventos adversos da cloroquina

Tanto a CQ quanto a HCQ estão em uso clínico há vários anos, portanto, seu perfil de segurança está bem estabelecido (18). O comprometimento gastrointestinal foi relatado com a ingestão de HCQ (21). A toxicidade retiniana foi descrita com o uso prolongado de CQ e HCQ (22, 23) e pode estar relacionada à sobre dosagem desses medicamentos (23, 24). Relatos isolados de cardiomiopatia (25) e distúrbios do ritmo cardíaco (26) causados ​​pelo tratamento com CQ foram relatados. A cloroquina deve ser evitada em pacientes com porfiria (27). Ambas CQ e HCQ são metabolizadas no fígado com excreção renal de alguns metabólitos; portanto, devem ser prescritas com cuidado em pessoas com insuficiência hepática ou renal (27, 28). Em uma carta ao editor, Risambaf et al (27) levantam preocupações sobre relatos de COVID-19 causando comprometimento hepático e renal, o que pode aumentar o risco de toxicidade da CQ / HCQ, quando usada no tratamento do COVID-19.

CLOROQUINA | Droga | Conteúdo BNF publicado por NICE

SULFATO DE HIDROXICLOROQUINA | Droga | Conteúdo BNF publicado por NICE.

Declaração: este artigo não foi revisado por pares; não deve substituir o julgamento clínico individual e as fontes citadas devem ser verificadas. As opiniões expressas nesse comentário representam as opiniões dos autores e não necessariamente as da instituição anfitriã, do National Health Service (HHS), do National Institute for Health Research (NIHR) ou do Departamento de Saúde do Reino Unido. As opiniões não substituem a consulta médica.

Kerstin Frie* é pesquisadora posdoutorando no time de Health Behaviours team do Nuffield Department of Primary Care Health Sciences, University of Oxford

Kome Gbinigie* é clínico geral e pesquisador doutorando no Nuffield Department of Primary Care Health Sciences, University of Oxford

 

ESTRATÉGIA DE PESQUISA

Uma pesquisa foi realizada no Pubmed e no Google Scholar em 21 de março de 2020 usando os termos de pesquisa * cloroquina, coronavírus, SARS-Cov-2, 2019-NCov e COVID-19. Os títulos e resumos foram triados e incluímos estudos in vitro e in vivo de CQ / HCQ para o tratamento de SARS-CoV-2. Além disso, foram incluídas revisões da literatura existente sobre esse tópico e a literatura atual foi resumida de forma narrativa.

 

 

REFERENCES

1)    Yao, X., Ye, F., Zhang, M., Cui, C., Huang, B., Niu, P., Liu, X., Zhao, L., Dong, E., Song, C. and Zhan, S., 2020. In vitro antiviral activity and projection of optimized dosing design of hydroxychloroquine for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clinical Infectious Diseases.
2)    Gautret, P., Lagier, J.C., Parola, P., Meddeb, L., Mailhe, M., Doudier, B., Courjon, J., Giordanengo, V., Vieira, V.E., Dupont, H.T. and Honoré, S., 2020. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents, p.105949.
3)    Sahraei, Z., Shabani, M., Shokouhi, S. and Saffaei, A., 2020. Aminoquinolines Against Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Chloroquine or Hydroxychloroquine. International Journal of Antimicrobial Agents, p.105945.
4)    Chauhan, A. and Tikoo, A., 2015. The enigma of the clandestine association between chloroquine and HIV‐1 infection. HIV medicine, 16(10), pp.585-590.
5)    Keyaerts, E., Li, S., Vijgen, L., Rysman, E., Verbeeck, J., Van Ranst, M. and Maes, P., 2009. Antiviral activity of chloroquine against human coronavirus OC43 infection in newborn mice. Antimicrobial agents and chemotherapy, 53(8), pp.3416-3421.
6)    Vincent, M.J., Bergeron, E., Benjannet, S., Erickson, B.R., Rollin, P.E., Ksiazek, T.G., Seidah, N.G. and Nichol, S.T., 2005. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virology journal, 2(1), p.69.
7)    Liu, J., Cao, R., Xu, M., Wang, X., Zhang, H., Hu, H., Li, Y., Hu, Z., Zhong, W. and Wang, M., 2020. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discovery, 6(1), pp.1-4.
8)    Wang, M., Cao, R., Zhang, L., Yang, X., Liu, J., Xu, M., Shi, Z., Hu, Z., Zhong, W. and Xiao, G., 2020. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell research, 30(3), pp.269-271.
9)    Gao, J., Tian, Z. and Yang, X., 2020. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. BioScience Trends.
10) Dong, L., Hu, S. and Gao, J., 2020. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19). Drug Discoveries & Therapeutics, 14(1), pp.58-60.
11) Nicastri, E., Petrosillo, N., Ippolito, G., D’Offizi, G., Marchioni, L., Bartoli, T.A., Lepore, L., Mondi, A., Murachelli, S. and Antinori, A., 2020. National Institute for the Infectious Diseases “L. Spallanzani” IRCCS. Recommendations for COVID-19 Clinical Management. Infectious Disease Reports, 12(1).
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14) Aronson, J., Ferner, R., DeVito, N., Heneghan, C., 2020. COVID-19 trials registered up to 8 March 2020—an analysis of 382 studies. Retrieved from: https://www.cebm.net/oxford-covid-19/covid-19-registered-trials-and-analysis/
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20) Golden EB, Cho HY, Hofman FM, Louie SG, Schonthal AH, Chen TC. Quinoline-based antimalarial drugs: a novel class of autophagy inhibitors. Neurosurg Focus. 2015;38(3):E12.
21) Srinivasa, A., Tosounidou, S. and Gordon, C., 2017. Increased incidence of gastrointestinal side effects in patients taking hydroxychloroquine: a brand-related issue?. The Journal of rheumatology, 44(3), pp.398-398.
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24) Browning, D.J., 2002. Hydroxychloroquine and chloroquine retinopathy: screening for drug toxicity. American journal of ophthalmology, 133(5), pp.649-656.
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26) Costedoat-Chalumeau, N., Hulot, J.S., Amoura, Z., Leroux, G., Lechat, P., Funck-Brentano, C. and Piette, J.C., 2007. Heart conduction disorders related to antimalarials toxicity: an analysis of electrocardiograms in 85 patients treated with hydroxychloroquine for connective tissue diseases. Rheumatology, 46(5), pp.808-810.
27) Rismanbaf, A. and Zarei, S., 2020. Liver and Kidney Injuries in COVID-19 and Their Effects on Drug Therapy; a Letter to Editor. Archives of Academic Emergency Medicine, 8(1), p.17.
28) Wang, Y. and Zhu, L.Q., 2020. Pharmaceutical care recommendations for antiviral treatments in children with coronavirus disease 2019. World Journal of Pediatrics, pp.1-4.

 

 

Link para o original: https://www.cebm.net/covid-19/chloroquine-and-hydroxychloroquine-current-evidence-for-their-effectiveness-in-treating-covid-19/

 

 

Deve ser citado como: Oxford COVID-19 Evidence Service. Kerstin Frie and Kome Gbinigie. Chloroquine and hydroxychloroquine: Current evidence for their effectiveness in treating COVID-19. https://www.cebm.net/covid-19/chloroquine-and-hydroxychloroquine-current-evidence-for-their-effectiveness-in-treating-covid-19/