Tradutores: Ana Paula Pires dos Santos, Luis Eduardo Fontes

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16 de junho de 2020

Jeffrey K Aronson, Robin E Ferner*, David Nunan

Em nome da equipe do Oxford COVID-19 Evidence Service Team

Centro de Medicina Baseada em Evidência, Nuffield Department of Primary Care Health Sciences

Universidade de Oxford

*Universidade de Birmingham

Correspondência para jeffrey.aronson@phc.ox.ac.uk

 

Em 1º de maio, a US Food and Drug Administration (FDA) anunciou que havia emitido Autorização de Uso Emergencial (Emergency Use Authorization – EUA) para o uso de remdesivir no tratamento da COVID-19. Aqui está o anúncio, conforme publicado no site da FDA:

“Em 1º de maio de 2020, a FDA emitiu uma EUA para permitir a distribuição e utilização de remdesivir por prestadores de serviços de saúde licenciados para tratar adultos e crianças hospitalizados com COVID-19 grave. COVID-19 grave é definida como pacientes com uma saturação de oxigênio (SpO2) ≤ 94% em ar ambiente ou que necessitem de oxigênio suplementar ou que necessitem de ventilação mecânica ou que necessitem de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO), uma máquina coração-pulmão. A EUA exige que as fichas técnicas que fornecem informações importantes sobre o uso de remdesivir no tratamento da COVID-19 sejam disponibilizadas aos prestadores de serviços de saúde e pacientes”.

O que é remdesivir?

Remdesivir (GS-5734) é um pró-fármaco de um nucleotídeo de RNA. Seu análogo ativo entra e se acumula nas células, onde é convertido em um metabólito trifosfato ativo. Intracelularmente, ele inibe a RNA polimerase RNA-dependente viral, o que deve cessar a replicação viral. Os coronavírus possuem uma enzima com atividade “revisora” (exoribonuclease) que corrige erros na sequência do RNA, potencialmente limitando os efeitos dos inibidores de RNA polimerase, mas o remdesivir pode ser capaz de escapar desta revisão. No laboratório, a mutação viral pode levar à resistência ao remdesivir, mas os vírus mutantes são menos infecciosos.

Qual é a evidência de eficácia clínica até agora?

Resultados de curto prazo foram relatados para 53 de 61 pacientes com COVID-19 tratados em mais de 20 hospitais diferentes em três continentes, como parte de um programa de uso compassivo (chamado “acesso expandido”) organizado pelo fabricante, e não como parte de um ensaio clínico. Trinta estavam sendo ventilados e quatro estavam sendo tratados com oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) no início do tratamento com remdesivir. Após uma mediana de 18 dias, 25/53 pacientes (47%) tiveram alta hospitalar e 7/53 (13%) morreram. A mortalidade foi de 5% entre os pacientes que não foram ventilados. A probabilidade geral de melhora em 18 dias foi de 68% (intervalo de confiança de 95% 40-80%). Sessenta por cento (32/53) dos pacientes tiveram um ou mais efeitos adversos, que foram graves em 23% (12/53). Os efeitos adversos mais comuns foram função hepática anormal, diarreia, erupções cutâneas, comprometimento renal e hipotensão. Como os autores afirmaram, “A interpretação dos resultados deste estudo é limitada pelo pequeno tamanho da coorte, pela duração relativamente curta do acompanhamento, pela falta potencial de dados devido à natureza do programa, pela falta de informações sobre oito dos pacientes inicialmente tratados e pela falta de um grupo controle randomizado”.

Agora foram publicados os resultados de um ensaio randomizado duplo-cego multicêntrico chinês de remdesivir com pacientes com COVID-19 grave em dez hospitais da província de Hubei, após a publicação de um protocolo em 6 de fevereiro (NCT04257656). Em 237 pacientes, 158 dos quais receberam remdesivir 200 mg intravenoso no primeiro dia e 100 mg/dia a partir de então durante 10 dias e 79 dos quais receberam placebo, não houve mudança estatisticamente significativa no tempo de melhora clínica: mediana 21 (intervalo interquartílico – IQR- 13-28) versus 23 (IQR 15-28) dias. Não houve diferença na taxa de efeitos adversos (66% versus 64% dos pacientes); o tratamento com remdesivir foi interrompido precocemente por causa dos efeitos adversos em 18 pacientes (12%) versus quatro pacientes (5%) nos quais o placebo foi interrompido precocemente (estatisticamente não significativo). Embora um efeito sobre a carga viral tivesse sido esperado, em vista do mecanismo de ação do remdesivir, isso não foi observado. Este ensaio, cujos autores originalmente planejavam recrutar 453 pacientes, foi encerrado antes do previsto em 15 de abril devido à falta de participantes quando a epidemia ficou sob controle na província de Hubei.

Em 5 de fevereiro os mesmos pesquisadores registraram um protocolo de outro estudo similar, com a intenção de recrutar 308 pacientes com doença leve ou moderada (NCT04252664); este estudo foi suspenso em 15 de abril e nenhum dado foi publicado.

Desde então, dados incompletos e não revisados de outros estudos foram liberados para o domínio público. Mais recentemente (30 de abril), Anthony Fauci tornou públicas algumas conclusões sobre um estudo sendo conduzido pelo Instituto Nacional de Alergias e Doenças Infecciosas (NIAID), sem fornecer os métodos ou dados nos quais as conclusões se baseavam, dizendo que ele tinha a obrigação ética de revelar que o remdesivir parecia encurtar o tempo de recuperação, de forma que os pacientes em uso do placebo pudessem ter acesso ao medicamento. Como os resultados completos deste ensaio não foram publicados, nem como um preprint, isto é muito incomum e inútil para os médicos que tentam tomar decisões em nome dos seus pacientes.

Como é obtida a autorização de uso emergencial?

Os processos pelos quais uma autorização de uso emergencial é obtida são detalhados no Apêndice.

O que isso significa na prática?

A decisão da FDA não significa que os fabricantes tenham recebido permissão para comercializar o produto, apenas que os médicos que trabalham em hospitais poderão obtê-lo e utilizá-lo em um regime de dosagem declarada para pacientes com COVID-19 grave confirmada ou suspeita que estejam doentes a ponto de necessitar de oxigênio suplementar ou ventilação mecânica ou oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO).

Comentário

Em seu documento de orientação, a FDA faz várias recomendações sobre o tipo de informação que as empresas farmacêuticas devem apresentar ao solicitar a Autorização de Uso Emergencial (veja o Apêndice). Todas as recomendações da FDA são rotuladas como “não obrigatórias”, e sem saber a extensão e a qualidade das informações que foram fornecidas à FDA sob estes regulamentos, é impossível comentar se foi justificado emitir a Autorização de Uso Emergencial.

Em uma pandemia é desejável que os tratamentos sejam avaliados rapidamente, mas os clínicos precisam saber como melhor tratar seus pacientes. Embora a FDA tenha concedido a autorização emergencial para remdesivir, ainda não sabemos se ele é eficaz. As evidências que vimos até agora sugerem que se o remdesivir é eficaz, seus efeitos são pequenos. Ele pode reduzir a duração da doença em pessoas com quadros graves, o que seria bem-vindo e poderia ser custo-efetivo, supondo que os benefícios superem os danos. Entretanto, a questão clínica mais importante é se o remdesivir reduz a mortalidade geral, e não vimos nenhum dado que demonstre que ele reduz.

É possível que haja evidências adicionais que ainda não são de domínio público, mas sem ver essas evidências, é difícil comentar. O que nos foi dito é que o estudo NIAID mostrou um pequeno benefício no tempo de recuperação, mas ainda não vimos os detalhes dos dados completos, incluindo – por exemplo – se os grupos controle e tratamento estavam bem pareados. Nós também não sabemos se os resultados se encaixam com os do ensaio anterior chinês menor, no qual a diferença entre os tratamentos era muito menos óbvia.

Revisões ou publicações rápidas são bem-vindas. Elas são especialmente importantes quando mostram que uma intervenção melhora desfechos clínicos importantes. Entretanto, os padrões de evidência devem ser mantidos elevados. A sugestão de resultados positivos pode levar à confusão e possivelmente beneficiar mais os acionistas do que os pacientes. Os fabricantes, a Gilead, anunciaram que distribuirão 1,5 milhões de doses de remdesivir, mas os clínicos ainda não sabem se o remdesivir seria a escolha certa de tratamento para seus pacientes. Mesmo que fosse, eles não sabem quando seria melhor administrá-lo.

Nota de rodapé: Em 28 de março de 2020, a FDA emitiu EUAs para permitir tanto o sulfato de hidroxicloroquina quanto os produtos de fosfato de cloroquina, doados à Estratégia de Estocagem Nacional (Strategic National Stockpile – SNS), para serem distribuídos “para tratar adultos e adolescentes que pesam 50 kg ou mais e estão hospitalizados com COVID-19 para os quais um ensaio clínico não está disponível ou a participação não é viável”. A evidência de que esses medicamentos são eficazes na COVID-19 é insignificante, e há evidências de que eles podem ter um balanço benefício-dano desfavorável.

Nota adicionada em 16 de junho: Em 15 de junho, a FDA revogou a autorização de uso emergencial (EUA) que permitia que o fosfato de cloroquina e o sulfato de hidroxicloroquina, doados à Estratégia de Estocagem Nacional fossem usados para tratar certos pacientes hospitalizados com COVID-19 quando um ensaio clínico não estivesse disponível ou a participação em um ensaio clínico não fosse viável. A FDA disse que os critérios legais para a emissão de uma EUA não eram mais cumpridos e que os medicamentos “provavelmente não seriam eficazes no tratamento da COVID-19 para os usos autorizados na EUA”.

Apêndice: Como é obtida a autorização de uso emergencial

A autorização de uso emergencial está regulamentada na seção 564 do US Federal Food Drug and Cosmetic Act, cuja versão original data de 1938.

Os processos envolvidos estão apresentados em um documento intitulado “Autorização de Uso Emergencial de Produtos Médicos e Autoridades Relacionadas. Orientação para a Indústria e Outras Partes Interessadas”, emitido em janeiro de 2017.

A FDA pode emitir tal autorização “não apenas durante uma emergência para apoiar uma resposta rápida de saúde pública, mas também para um potencial significativo de uma emergência (por exemplo, antes de uma emergência)”.

O principal critério para autorização é que exista “uma emergência de saúde pública, ou um potencial significativo para uma emergência de saúde pública, que afete, ou tenha um potencial significativo para afetar, a segurança nacional ou a saúde e segurança dos cidadãos dos Estados Unidos que vivem no exterior, e que envolva um agente ou agentes CBRN [químicos, biológicos, radiológicos ou nucleares], ou uma doença ou condição que possa ser atribuída a tal(is) agente(s)”.

Os medicamentos e usos de produtos médicos que são elegíveis para tal autorização incluem aqueles que ainda não estão “aprovados, liberados ou licenciados”.

Para intervenções médicas, os quatro critérios estatutários a seguir devem ser satisfeitos:

  1. Doença ou condição séria ou potencialmente fatal

O agente CBRN a ser tratado “deve ser capaz de causar uma doença ou condição séria ou potencialmente fatal”.

  1. Evidência de Efetividade

Deve haver evidência de que o produto “pode ser efetivo para prevenir, diagnosticar ou tratar doenças ou condições graves ou que ponham em risco a vida”. No caso de um agente terapêutico, o efeito pode incluir a mitigação do problema, não necessariamente a cura.

​ c. Análise de Risco-Benefício

Isto é o que hoje é mais comumente chamado de avaliação do balanço benefício-dano, reconhecendo que o risco é uma probabilidade e o benefício um desfecho e que, portanto, os dois não são comensuráveis. Neste caso, a probabilidade dos benefícios conhecidos e potenciais do produto deve superar os riscos conhecidos e potenciais de dano devido ao produto. Esta avaliação deve considerar “a ameaça material imposta pelo agente CBRN”. Ela também leva em conta “a totalidade das evidências científicas”. Isto “pode incluir (mas não está limitado a): resultados de ensaios clínicos nacionais e estrangeiros, dados de eficácia in vivo de modelos animais, e dados in vitro”. Também inclui uma avaliação “da qualidade e quantidade das evidências disponíveis, dado o estado atual do conhecimento científico”.

  1. Ausência de alternativas

Estipula-se que “não deve haver alternativa adequada, aprovada e disponível para o produto candidato” ou que “um produto alternativo em potencial pode ser considerado ‘indisponível’ se não houver suprimento suficiente” ou se for “contraindicado para circunstâncias ou populações especiais (por exemplo crianças, indivíduos imunocomprometidos, ou indivíduos com alergia à droga), se uma forma de dosagem de um produto aprovado for inadequada para uso em uma população especial (por exemplo, um comprimido para indivíduos que não podem engolir comprimidos), ou se o agente for ou puder ser resistente a produtos alternativos aprovados e disponíveis”.

Recomenda-se que as seguintes informações sejam apresentadas em qualquer solicitação:

  • uma descrição do produto e seu uso pretendido;
  • uma descrição do status de aprovação do produto pelo FDA (por exemplo, se o produto não é aprovado ou se é aprovado mas a autorização é para um uso não aprovado); se o produto ou o uso pretendido está sob investigação; se o produto é aprovado em um país estrangeiro para o uso proposto ou para outro uso; informações sobre tal uso;
  •  a necessidade do produto, incluindo a identificação de qualquer produto(s) alternativo(s) aprovado(s) e sua disponibilidade e adequação para o uso proposto, e a(s) necessidade(s) não satisfeita(s) que a autorização trataria;
  • informações sobre segurança e efetividade disponíveis para o produto;
  • uma discussão dos riscos e benefícios (ou seja, o balanço entre benefício e dano);
  • informações sobre química, fabricação e controles;
  • informações sobre a quantidade disponível e potencialmente disponível por fabricação posterior;
  • informações comparáveis a um folheto informativo aprovado pela FDA ou instruções de uso.
  • informações em apoio a uma extensão da data de validade do rótulo de um produto (não relevante neste caso);
  • informações sobre o direito de confiar em evidências previamente apresentadas.

A FDA também delineia separadamente o tipo de “informação de segurança”, ou seja, informação sobre danos potenciais, que deve ser submetida e “antecipa que, para alguns produtos, os dados de ensaios clínicos controlados estarão disponíveis. … A FDA espera interpretar as informações de segurança à luz da gravidade da condição clínica, diagnósticos alternativos, profilaxia ou terapias alternativas (se houver), e as circunstâncias específicas da emergência ou ameaça de emergência”.

Outros dados recomendados para inclusão em um pedido são:

  • relatórios de estudo bem organizados que forneçam uma avaliação e análise completa, incluindo quaisquer análises estatísticas dos dados disponíveis sobre segurança e eficácia e uma interpretação dos resultados. Se ainda não houver relatórios finais do estudo, quaisquer análise interinas disponíveis devem ser fornecidas e claramente identificadas como tal;
  • fontes de dados para estudos clínicos, estudos laboratoriais não clínicos e quaisquer estudos com animais que contribuam para avaliar a atividade ou efetividade do produto no tratamento da doença ou condição subjacente ou uma doença ou condição estreitamente relacionada, tais como tabulações de relatos de caso para estudos-chave; formulários de relatos de caso para todos os pacientes que morreram durante os estudos clínicos e para todas as pessoas que não completaram o estudo devido a um efeito adverso, independentemente da causalidade; relatos relevantes na literatura publicada; e traduções de materiais que estejam em um idioma diferente do inglês;
  • medidas tomadas para mitigar os riscos ou otimizar os benefícios;
  • limitações, incerteza e lacunas de dados;
  • uma descrição das contraindicações e precauções, tais como normalmente incluídas na bula de um produto medicinal.

Rescisão de uma autorização

Uma autorização pode ser encerrada quando as circunstâncias que precipitaram a declaração tiverem cessado ou o status de aprovação do produto tiver mudado, de tal forma que o(s) uso(s) autorizado(s) do produto não fique mais sem aprovação.

Aviso: o artigo não foi revisado por pares; ele não deve substituir o julgamento clínico individual e as fontes citadas devem ser verificadas. As opiniões expressas neste comentário representam as opiniões dos autores e não necessariamente as da instituição anfitriã, do NHS, do NIHR, ou do Departamento de Saúde e Assistência Social. Os pontos de vista não são um substituto para o aconselhamento médico profissional.