Viés de confusão

Uma distorção que modifica uma associação entre uma exposição e um desfecho porque um fator é associado, de modo independente, tanto à exposição e quanto ao desfecho.

 

Introdução

A importância do viés de confusão é que ele sugere uma associação onde não existe ou mascara uma associação verdadeira (Figura 1).

Figura 1. O princípio do viés de confusão. O confundidor torna a exposição mais provável, e de alguma forma e de modo independente, modifica o desfecho, fazendo parecer que há uma associação entre a exposição e o desfecho quando não há; ou mascarando uma associação verdadeira.

Ocorre comumente em estudos observacionais, mas também pode ocorrer em estudos randomizados, principalmente (mas não apenas) se forem mal planejados.

Por exemplo, se por acaso mais pessoas idosas são randomizadas para o grupo de intervenção ativa do que para o grupo placebo, e se a idade for um fator independente mais provável de estar associada a um desfecho benéfico, a intervenção pode falsamente parecer benéfica.

Como os estudos observacionais não são randomizados para garantir grupos equivalentes de comparação (ou para eliminar desequilíbrios devido ao acaso), os fatores de confusão são comuns.

É possível reduzir os efeitos de prováveis fatores de confusão conhecidos analisando os dados estatisticamente de um modo que os dados permitam. No entanto, fatores de confusão desconhecidos sempre podem existir e não conseguiremos reduzir seus efeitos com esta estratégia. Portanto, não é incomum que os resultados de estudos observacionais sejam questionados quando estudos randomizados subseqüentes não confirmam os resultados dos estudos observacionais.

 

Exemplo

Em um exemplo clássico, os achados iniciais sobre o suposto efeito benéfico da terapia de reposição hormonal para a doença cardiovascular foram revertidos quando estudos que ajustaram o estado socioeconômico ou a educação foram considerados. Houve um risco reduzido entre os estudos que não foram ajustaram para estes fatores, sugerindo confusão.

Em estudos retrospectivos não randomizados de pacientes em uso de digoxina, houve aumento nas taxas de mortalidade, mesmo após o ajuste para fatores de confusão plausíveis. No entanto, em um estudo prospectivo randomizado, a mortalidade não aumentou. Isso sugere que os dados observacionais estavam sujeitos a confusão. Por exemplo, é provável que os participantes que estavam em uso de digoxina nos estudos observacionais estivessem mais doentes e, portanto, mais propensos a morrer.

Outras comparações dentro de um estudo podem fornecer informações sobre o potencial papel dos fatores de confusão. Por exemplo, em um estudo de coorte retrospectivo dinamarquês baseado em 848.786 gestações registradas no Danish Medical Birth Registry, houve uma aparente associação entre o uso de inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRSs) durante a gravidez em 4.183 mulheres e um aumento do risco de certos defeitos congênitos. No entanto, modelos de regressão logística multivariada reduziram a significância de uma associação; além disso, houve riscos semelhantes em um grupo de mulheres que pararam de tomar SSRIs durante a gravidez, sugerindo fortemente que a associação aparente era devida a um fator de confusão não identificado. A análise do efeito da dose como variável contínua mostrou que não houve associação dose-resposta, evidência adicional de que não houve associação verdadeira.

Impacto

Em uma revisão sistemática de estudos epidemiológicos (caso-controle e coorte) sobre a efetividade das estatinas na redução do risco de doença de Parkinson (DP), Bykov e colaboradores investigaram o impacto dos fatores de confusão. Seis de 10 estudos incluídos mostraram efeito protetor das estatinas (risco relativo [RR] = 0,75; intervalo de confiança [IC] 95% = 0,60 a 0,92); entretanto, esses estudos não ajustaram (controlaram) as concentrações séricas de colesterol, que estão inversamente relacionadas ao risco de DP. Nos quatro estudos que controlaram o colesterol, o efeito benéfico das estatinas caiu 28% (IC95% = 7 a 65%) e mudou a estimativa pontual para um efeito prejudicial não significativo das estatinas (RR = 1,04; IC95% = 0,68 a 1,59).

Passos para prevenção

A randomização é a melhor maneira de reduzir o risco de viés de confusão. No entanto, ela pode não ser suficiente, particularmente quando se prevê que desequilíbrios nos fatores prognósticos podem ocorrer apesar da randomização, ou quando desequilíbrios ocorrem por acaso. Estratificação e ajustes estatísticos podem reduzir o risco de viés de confusão nesses casos.

Uma extensão disso é o uso de escores de propensão, nos quais potenciais fatores de confusão são usados para construir um modelo estatístico que atribui a cada participante um número que é o seu próprio escore de propensão. Os participantes com pontuações maiores têm mais probabilidade de apresentar certos fatores de confusão, enquanto aqueles com pontuações menores têm menos probabilidade. O uso de escores de propensão em um estudo sobre metformina mostrou que o risco de câncer é menor em usuários de metformina. Mas um estudo randomizado não mostrou evidências convincentes de que a metformina tenha qualquer efeito, ilustrando a dificuldade em controlar adequadamente os fatores de confusão.

Por outro lado, um grande tamanho de efeito pode superar os efeitos combinados de fatores de confusão plausíveis. Mesmo que fatores confundidores não tenham sido descartados pelo desenho do estudo, um grande efeito observado pode afetar os efeitos combinados dos fatores de confusão. Por exemplo, é improvável que os efeitos observados com a anestesia geral sejam devidos a fatores de confusão, efeito placebo ou qualquer tipo de viés; nesses casos, estudos randomizados podem não ser necessários. Em estudos observacionais, as associações precisam ser substanciais se quisermos ter certeza de que os fatores de confusão plausíveis foram descartados; isso é verdade tanto para as associações benéficas quanto as maléficas.