Tradutores: Daniela Oliveira de Melo, Rachel Riera

 

PARECER

Atualmente não há evidências fortes sobre a eficácia do Lopinavir/ritonavir no tratamento da COVID-19. Os estudos identificados são limitados e, no geral, têm falhas metodológicas. Vários estudos em andamento sobre a associação lopinavir/ritonavir estão na fase de recrutamento.

JUSTIFICATIVA

Atualmente não há tratamento farmacológico para COVID-19. Devido a necessidade urgente de tratamentos efetivos, tem havido um aumento no interesse pelo uso imediato de medicamentos atualmente disponíveis para outras condições.

O lopinavir é um antirretroviral, da classe dos inibidores de protease, amplamente usado no tratamento de HIV e é um potencial candidato para o tratamento de COVID-19. A formulação disponível de lopinavir inclui a associação com outro inibidor de protease, o ritonavir (associação lopinavir/ritonavir é comercializada sob os nomes de Kaletra® ou Aluvia®). O ritonavir inibe a enzima metabolizadora do citocromo P450 3A e, com isso, aumenta a meia-vida do lopinavir2.

Existe alguma evidência preliminar sobre a efetividade da associação lopinavir/ritonavir (LPVr) no tratamento de outros tipos de coronavírus. Um estudo aberto, não randomizado, encontrou um risco reduzido de hipóxia grave ou morte em 41 pacientes com infecção por SARS-CoV que foram tratados com (LPVr) e ribavirina, comparado com 111 controles históricos tratados apenas com ribavarina3. Não há evidência de estudos randomizados sobre a eficácia desta associação no tratamento de infecção por SARS-CoV ou MERS-CoV.

Nós revisamos as evidências do uso de lopinavir/ritonavir (LPVr) como tratamento para COVID-19.

Potencial mecanismo de ação

O vírus SARS-CoV-2 é um beta-coronavírus de RNA de fita simples, semelhante ao SARS-CoV e ao MERS-CoV. Estes vírus entram nas células hospedeiras e se replicam, produzindo filamentos que contêm múltiplas cópias do material genético viral (RNA – ácido ribonucleico). Os filamentos de material genético acumulam-se na periferia da célula, prontos para serem clivados, embalados e preparados para ser liberados da célula hospedeira4. A enzima protease 3-quimiotripsina-like (3CLpro) tem um papel crucial no processamento do RNA viral5,6. Como LPVr é um inibidor de protease, ele pode inibir a ação da 3CLpro, interrompendo assim o processo de replicação e liberação viral das células hospedeiras5,6. Evidências recentes sugerem que o lopinavir tem atividade antiviral contra o SRA-CoV-2 in vitro7. Entretanto, as proteases de coronavírus, incluindo o 3CLpro, não contêm uma bolsa simétrica de C2, que é o alvo dos inibidores de protease do HIV, levando alguns a questionar a real potência dos inibidores de protease do HIV no tratamento desses vírus8,9. Darunavir, outro inibidor de protease do HIV, não apresenta atividade contra o SRA-CoV-2, segundo em um estudo in vitro inédito10. Um estudo recente usando modelos in vitro e em camundongos encontrou evidências mais fortes de atividade anti MERS-CoV para o remdesivir em comparação ao LPVr9.

Segurança, perfil de evento adverso e interações medicamentosas

A associação lopinavir/ritonavir é contraindicada na porfiria e aconselha-se cautela em pacientes com hemofilia, distúrbios de condução cardíaca, pancreatite, pacientes com risco aumentado de doenças cardiovasculares e aqueles com doença estrutural do coração11. Efeitos adversos comuns incluem distúrbios gastrointestinais, em particular diarreia, que muitas vezes é pior nas primeiras semanas. Dislipidemia, diabetes mellitus, pancreatite e alterações hepáticas também têm sido relatados11. Interações medicamentosas com LPVr são comuns devido à sua inibição do citocromo P450, o que pode levar ao aumento dos níveis plasmáticos de medicamentos utilizados concomitantemente e que são metabolizados por esta enzima. Os medicamentos que interagem com o LPVr e são comumente usados nos cuidados primários incluem sinvastatina, contraceptivos orais combinados, antiepilépticos e fluticasona inalatória12.

Uso no mundo e preço

Associação lopinavir/ritonavir é atualmente recomendada pela Organização Mundial da Saúde como tratamento de segunda linha do HIV e é usada por mais de meio milhão de pessoas em todo o mundo13. Um tratamento de duas semanas custa aproximadamente £140 (USD 170) no Reino Unido11, e aproximadamente £6,50 (USD 8) em certos países subdesenvolvidos ou em desenvolvimento, sob acordos comerciais13.

 

EVIDÊNCIA ATUAL

Métodos

Foi conduzida uma busca por artigos em inglês, que mostrassem dados clínicos sobre a eficácia de lopinavir/ritonavir no tratamento de COVID-19. Foram incluídos pre-prints e todos os estudos clínicos com qualquer delineamento, com exceção de relatos e séries de casos. Revisões sistemáticas foram usadas como referencial. Também foram excluídos artigos publicados antes de 2019.

As buscas foram conduzidas nas bases de dados PubMed, GoogleScholar, Trip and medRxiv.org em 03 de abril de 2020. A estratégia de busca utilizada no PubMed está apresentada abaixo; termos similares foram utilizados nas outras bases.

As listas de referências dos artigos identificados foram verificadas para identificar outros artigos relevantes. A triagem de título e resumo foi realizada em detalhes por um autor e revisada por um segundo autor. Os dois autores realizaram de forma independente a triagem completa dos artigos identificados. Os itens do acrônimo PICOT foram extraídos de artigos identificados por meio de um formulário padronizado (Tabela 1).

Os resultados foram apresentados em formato narrativo, pois a heterogeneidade dos resultados e dos desenhos dos estudos tornou a síntese quantitativa inadequada.

Tabela 1: Pergunta PICOT

Pergunta PICOT Descrição
População Pessoas com suspeita ou confirmação de infecção por SARS-CoV-2
Intervenção lopinavir/ritonavir
Comparador (Se aplicável) Nenhum tratamento ou outros tratamentos
Desfechos Desfechos clínicos incluindo, mas não limitados a, morte, admissão em unidade de tratamento intensivo, ventilação, hospitalização, uso de oxigênio, sinais e sintomas clínicos, disseminação viral do SARS-CoV-2
Tipos de estudo Ensaios clínicos randomizados, estudos observacionais

 

RESULTADOS

Foram identificados 69 artigos no PubMed, 55 no medXiv, 13 por meio do Trip e 519 no GoogleScholar. Destes, 68 artigos foram selecionados após a triagem por título e resumo e, desses, 35 artigos foram elegíveis para leitura do texto completo. Após a triagem pela leitura do texto completo, foram incluídos 6 estudos na revisão final (28 artigos foram excluídos por não comparar desfechos entre pacientes utilizando LPVr e aqueles que não utilizaram LPVr e um não avaliou nenhum aspecto do LPVr). Foram identificados 2 ensaios clínicos e 4 estudos de coorte retrospectivo.

Achados dos ensaios clínicos

Cao et al conduziram um ensaio clínicos randomizado (ECR) aberto em um hospital em Wuhan, China, no auge da epidemia14. Eles incluíram 199 adultos hospitalizados com pneumonia decorrente de COVID-19 e saturações de oxigênio ≤ 94% em ar ambiente, que foram randomizados para receber LPVr 400mg/100mg duas vezes ao dia por 14 dias (n=99) ou o tratamento padrão (n=100). As características de linha de base foram semelhantes entre os dois grupos. A média de idade foi de 58 anos (faixa interquartil [IQR] 49-68). A maioria dos casos era grave com necessidade de cuidados urgentes. Após 28 dias, a análise por intenção de tratar (ITT) não revelou diferença no desfecho primário, o tempo de melhora clínica entre os dois grupos (16 dias em ambos os grupos; HR: 1,31; IC 95%: 0,95 a 1,85; p=0,09).

A análise de subgrupo considerando apenas os pacientes incluídos até 12 dias após o início dos sintomas não alterou os resultados. Quando uma análise modificada ITT foi realizada, na qual foram excluídos três pacientes que morreram nas 24 horas seguintes à randomização e não receberam LPVr, uma pequena melhora no tempo de melhora clínica foi encontrada com LPVr [mediana de 15 dias versus 16 dias, respectivamente; hazard ratio 1,39 (IC 95%: 1,00 a 1,91)].

Há alguma evidência de que o LPVr reduziu a mortalidade aos 28 dias [19,2% versus 25,0%; diferença -5,8%, (IC 95%, -17,3 a 5,7)], diminuiu tempo de internação em unidade de terapia intensiva (diferença -5 dias; IC 95% -9 a 0), e diminuiu o tempo para alta hospitalar em um dia. Não houve efeito do LPVr na proporção de pacientes com melhora clínica aos 28 dias, no tempo desde a randomização até a morte, nem na duração da oxigenoterapia ou da ventilação mecânica. Também não houve diferença na negativação de carga viral entre os grupos. Os sintomas gastrointestinais foram mais comuns no grupo do LPVr, e 13,8% dos pacientes interromperam o tratamento precocemente devido a eventos adversos. Em geral, os eventos adversos graves foram maiores no grupo de tratamento padrão (32 versus 19 eventos), em grande parte devido a uma maior frequência de síndrome de desconforto respiratório agudo (SDRA).

O estudo ELACOI, um estudo clínico controlado, cego e randomizado, também foi realizado na China15. Os resultados são relatados em um pre-print ainda não revisado por pares. O objetivo inicial dos investigadores era incluir 125 adultos com diagnostico de SARS-CoV-2 confirmado laboratorialmente, mas devido ao controle da epidemia, o estudo foi limitado a 44 participantes. Pacientes com estado clínico leve ou moderado (com ou sem sinais de pneumonia) eram elegíveis. A média de idade foi de 49,4 anos (variação de 27-79). Vinte e um participantes foram randomizados para receber LPVr por 14 dias, 16 para receber umifenovir (outro antiviral) e sete para tratamento padrão sem antiviral. Não houve diferença no desfecho primário do tempo para o teste PCR faríngeo negativo da SRA-CoV-2 entre os grupos LPVr, umifenovir e controle (8,5 (IQR 3-13), 7 (IQR 3-10,5) e 4 (IQR 3-10,5) dias, respectivamente). Não houve diferença na febre, tosse ou achados de tomografia pulmonar aos 7 e 14 dias. No grupo LPVr, 38,1% progrediram para estado clínico grave/crítico, comparado a 12,5% no grupo umifenovir e 14,3% no grupo de tratamento padrão (p=0,186). Cinco pacientes do grupo LPVr apresentaram eventos adversos (alteração de função gastrointestinal e hepática), enquanto não ocorreram eventos adversos nos grupos umifenovir ou tratamento padrão.

Achados dos estudos observasionais

Foram identificados quatro estudos observacionais que forneceram alguns dados empíricos para a associação de lopinavir/ritonavir com resultados em pacientes com COVID-19. Estes estudos foram caracterizados por altos níveis de viés em relação à questão colocada por esta revisão. Quatro desses estudos são pre-print s15-18 e, portanto, não foram revisados por pares.

Em um pre-print, Cai et al (2020)16 relatam resultados de 298 pacientes que foram hospitalizados com COVID-19 em um único hospital na China entre 11 de janeiro e 6 de fevereiro de 2020. Destes, 229 pacientes receberam LPVr, 30 receberam favipiravir (outro agente antiviral) e 39 não receberam tratamento antiviral. Nenhum paciente morreu e 10,7% foram admitidos em terapia intensiva. Os autores relatam que não houve diferença no tempo para eliminação viral entre aqueles que receberam LPVr ou favipiravir (15 dias, IQR 10-19) versus aqueles que não receberam terapia antiviral (14 dias, IQR 10-19).

Hu et al (2020)17 realizaram uma revisão retrospectiva de 323 pacientes internados com COVID-19 no Hospital Tianyou entre 8 de janeiro e 20 de fevereiro de 2020. Os pacientes foram categorizados em não graves (n= 151), graves (n= 146) e críticos (n=26) com base na evolução clínica no momento da admissão. A análise univariada revelou que entre os pacientes que receberam LPVr (n=28) uma proporção maior desenvolveu resultados desfavoráveis, incluindo morte ou progressão da doença (23,8% versus 5%, p<0,001), em comparação com aqueles que não receberam LPVr (n=295). Entretanto, pacientes críticos na linha de base tinham maior probabilidade de receber LPVr em comparação àqueles com não grave e grave (p<0,001), o que significa que os piores resultados entre aqueles que recebiam LPVr poderiam ser explicados pelo viés.

Zhou e colegas (2020)19 conduziram um estudo multicêntrico de coorte retrospectivo incluindo todos os pacientes adultos internados com COVID-19 confirmada laboratorialmente no Jinyintan Hospital (n=135) e no Wuhan Pulmonary Hospital (n=56) que tinham tido alta ou morrido até 31 de janeiro de 2020.  Dos 29 pacientes que receberam LPVr e sobreviveram, a duração mediana da disseminação do vírus foi de 22 dias (IQR 18-24), em comparação com 20 dias (IQR 17-24) em sobreviventes de toda a população do estudo. Entretanto, os pacientes que receberam LPVr também teriam sido contados em toda a população do estudo, dificultando a determinação do significado desta comparação.

Outro estudo retrospectivo de 120 doentes não graves internados com SRA-CoV-2 avaliou os fatores de risco associados a disseminação viral18. Os autores conduziram regressão logística multivariada para determinar os fatores que estão associados com a disseminação viral prolongada por mais de 23 dias. No ajuste para idade e sexo, verificaram que o não tratamento com LPVr estava associado a um aumento significativo das chances de disseminação viral prolongada (odds ratio ajustado 2,42; IC 95% 1,10 – 5,36; p=0,03). Eles também encontraram que pacientes que iniciaram LPVr dentro de 10 dias após o início dos sintomas tiveram uma menor duração de disseminação viral do que pacientes que começaram o tratamento mais tarde (mediana de 19 dias versus 27,5 dias respectivamente, p < 0,001). Entretanto, não foi encontrada diferença significativa na mediana da duração da disseminação viral entre os pacientes que iniciaram o tratamento com LPVr mais de 10 dias após o início dos sintomas e aqueles que não receberam LPVr (mediana 27,5 dias versus 28,5 dias, p=0,86). Os autores, portanto, sugerem que o tratamento com lopinavir/ritonavir dentro de 10 dias após o início dos sintomas poderia encurtar a duração da disseminação viral. Os autores relatam que aqueles que receberam LPVr tinham maior probabilidade de serem categorizados como COVID-19 grave, entretanto, as análises não foram ajustadas para a gravidade da COVID-19. Isto poderia, portanto, ser uma fonte de viés.

Comparação com a literatura existente

Foi identificada uma revisão sistemática avaliando a eficácia e segurança dos anti-retrovirais contra coronavírus, incluindo o SARS-CoV-220. A revisão identificou um de dois ECRs incluídos nesta revisão rápida14, sete estudos de coorte, três séries de casos e três relatos de casos avaliando o uso de LPVr no tratamento da COVID-19. Dos sete estudos de coorte, cinco não forneceram dados comparativos avaliando pacientes que receberam ou não LPVr, um estudo escrito em chinês, e um estudo foi temporariamente removido quando visto online.  Esta revisão rápida, contendo um ECR novo e quatro novos estudos observacionais, proporciona, portanto, uma atualização importante.

Limitações da evidência atual

As evidências identificadas provêm de um número limitado de estudos (n=6), alguns com número pequeno de participantes (entre 44 e 323). Quatro dos seis estudos identificados são pré-prints, e, portanto, não foram revisados por pares. Apenas dois dos estudos identificados são ensaios clínicos randomizados; após revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados bem conduzidos fornecem o segundo maior nível de evidência21. Nenhum dos estudos são duplo-cegos, e o estudo ELACOI não tinha um poder amostral adequado.

Os estudos observacionais, em virtude de seu desenho, são mais suscetíveis a viés. Apenas um dos estudos observacionais fez ajustes para potenciais fatores de confusão utilizando análises multivariadas18, embora não tenham feito ajuste dos resultados para a gravidade da COVID-19, apesar de os pacientes que receberam LPVr terem maior probabilidade de serem categorizados como tendo COVID-19 grave. A falta de ajuste dos resultados para covariáveis importantes pode produzir resultados equivocados.

CONCLUSÕES

Foram identificados apenas dois ensaios clínicos randomizados avaliando a utilidade do LPVr no tratamento da COVID-19. Ambos os estudos possuem problemas metodológicos, incluindo a falta de cegamento e o tamanho reduzido da amostra. Nenhum dos estudos relatou um benefício do LPVr no que diz respeito aos seus desfechos primários de tempo para melhora clínica e teste PCR faríngeo negativo para SRA-CoV-2.

Em termos de desfechos secundários, há alguma evidência de que o LPVr pode ter reduzido a mortalidade aos 28 dias e diminuído tempo de UTI e o tempo para a alta. Os eventos adversos gastrointestinais foram mais comuns em pacientes tratados com LPVr. Entretanto, devido às limitações acima mencionadas, estes achados devem ser tratados com muita cautela. Houve achados mistos de associação do tratamento com LPVr com a diminuição da duração da disseminação viral entre os estudos observacionais identificados.

Atualmente, não há evidências suficientes para recomendar o uso de LPVr para a COVID-19 fora de contextos de pesquisas. A fim de determinar a eficácia e segurança do LPVr para COVID-19, são necessários ensaios clínicos randomizados de LPVr para COVID-19 mais adequadamente delineados.  Idealmente, estes estudos devem ser duplo-cegos e realizados em uma série de ambientes (não identificamos nenhum estudo realizado em clínicas de atenção primária onde os pacientes provavelmente chegam mais precocemente). O relato rigoroso de eventos adversos é crítico, especialmente porque há uma indicação em ambos os estudos de que os eventos adversos gastrointestinais são mais comuns com o tratamento com  LPVr em comparação com o tratamento padrão. Se houver um sinal positivo de outros estudos, estes devem ajudar a determinar a dose ótima e a duração do tratamento.

Declaração: o artigo não foi revisado por pares; não deve substituir o julgamento clínico individual e as fontes citadas devem ser verificadas. As opiniões expressas neste comentário representam as opiniões dos autores e não necessariamente as da instituição anfitriã, do NHS, do NIHR, ou do Departamento de Saúde e Assistência Social. Os pontos de vista não são um substituto para o aconselhamento médico profissional.

 

BIOGRAFIA

Jienchi Dorward* e Kome Gbinigie* são médicos generalistas e pesquisadores do Departamento “Nuffield” de Ciêndas da atenção básica em saúde, da Universidade de Oxford.

*Primeiros co-autores desta revisão

TERMOS DA BUSCA

PubMed:

(coronavirus*[Title] OR coronovirus*[Title] OR coronoravirus*[Title] OR coronaravirus*[Title] OR corono-virus*[Title] OR corona-virus*[Title] OR “Coronavirus”[Mesh] OR “Coronavirus Infections”[Mesh] OR “Wuhan coronavirus” [Supplementary Concept] OR “Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2″[Supplementary Concept]  OR COVID-19[All Fields] OR CORVID-19[All Fields] OR “2019nCoV”[All Fields] OR “2019-nCoV”[All Fields] OR WN-CoV[All Fields] OR nCoV[All Fields] OR “SARS-CoV-2”[All Fields] OR HCoV-19[All Fields] OR “novel coronavirus”[All Fields]) AND (Kaletra OR Lopinavir* OR Alluvia OR LPV*).

 

 

GoogleScholar:

(coronavirus OR covid-19 OR 2019nCoV OR 2019-nCov oR WN-cov OR nCoV OR SARS-CoV-2 OR HCov-19) AND (Kaletra OR Lopinavir* OR Alluvia OR LPV*).

FONTES

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