Tradutores: Daniela Oliveira de Melo, Rachel Riera

 

Joseph Lee, Oliver van Hecke, Nia Roberts
Em nome do Oxford COVID-19 Evidence Service Team
Centre for Evidence-Based Medicine, Nuffield Department of Primary Care Health Sciences
University of Oxford
Correspondências para joseph.lee@phc.ox.ac.uk

 

 

PARECER

Não foram encontradas evidências clínicas sobre a vitamina D na COVID-19. Não houve evidências relacionadas à deficiência de vitamina D como um fator predisponente à COVID-19, nem há estudos sobre suplementação para prevenção ou tratamento da COVID-19.

Há algumas evidências de que a suplementação diária de vitamina D3 durante semanas a meses pode prevenir outras infecções respiratórias agudas, particularmente em pessoas com níveis baixos ou muito baixos de vitamina D. Esta evidência tem limitações, incluindo heterogeneidade nas populações estudadas, intervenções e definições de infecções respiratórias que incluem o envolvimento do trato respiratório superior e inferior.

A orientação atual é que toda a população do Reino Unido deva tomar suplementos de vitamina D para prevenir a deficiência de vitamina D. Esta orientação aplica-se independentemente de qualquer possível ligação com infecções respiratórias.

Os médicos devem tratar pacientes com deficiência de vitamina D independentemente de qualquer ligação com infecção respiratória.

Os elaboradores de políticas devem atender às medidas de saúde pública para garantir que a população tenha uma ingestão adequada de vitamina D.

CONTEXTO

Vitamina D

 

Vitamina D é o nome dado a um grupo de vitaminas (ver Box 1). A vitamina D2 (ergocalciferol, encontrada nas plantas) e a vitamina D3 (colecalciferol, encontrada nos tecidos animais) são farmacologicamente inativos e são convertidos em compostos ativos por hidroxilação no fígado e depois nos rins (Figura 1)[1]. O fígado converte a vitamina D3 em 25-hidroxicolecalciferol, que é fracamente ativo. Os rins então convertem para 24,25-dihidroxicolecalciferol, que também é fracamente ativo, ou para 1α,25-dihidroxicolecalciferol, a forma mais ativa da vitamina D (Box 1)[1]. A vitamina D é importante para o metabolismo ósseo, e regula as concentrações de cálcio no sangue. A vitamina D aumenta a absorção do cálcio pelo intestino e reduz a quantidade perdida pelos rins. Muitos tecidos possuem receptores de vitamina D e a vitamina D pode ter outros papéis [2].

Figura 1: Via metabólica da vitamina D, reproduzidos com permissão do The Oxford Textbook of Clinical Pharmacology and Drug Therapy

Fontes de Vitamina D

Obtemos vitamina D predominantemente através da síntese de D3 em nossa pele usando luz ultravioleta B (UVB), com pequenas quantidades obtidas de fontes alimentares. Em países de altas latitudes, a UVB no inverno não é suficiente para sintetizar vitamina D suficiente, por isso a ingestão oral torna-se mais importante. As fontes dietéticas incluem produtos de origem animal como peixe oleoso, carne vermelha, fígado e gemas de ovo, e alimentos fortificados como leite infantil em pó, cereais matinais e margarinas (Box 2). Alguns cogumelos podem fornecer vitamina D se cultivados sob luz ultravioleta [3]. O Comitê Científico Consultivo sobre Nutrição (SACN) do governo britânico aconselha uma ingestão diária de 10 µg (400 Unidades Internacionais/dia)* para todos com mais de quatro anos de idade que vivem no Reino Unido, a fim de garantir a saúde musculoesquelética[4]. Eles estimam que isso atenderá as necessidades de 97,5% da população, mas observam que é difícil atingir esta ingestão somente com dieta e recomendam a suplementação [4]. Em adultos a dose padrão para prevenção da deficiência de vitamina D é de 10 µg (400 UI) diariamente [5]. Para crianças pequenas, o SACN definiu níveis de ingestão segura ao invés de valores de ingestão de referência; para aquelas com menos de um ano de idade 8,5 a 10 µg (340 a 400 UI) por dia, e para crianças de um a quatro anos de idade 10 µg (400 UI) diariamente [4].

Quadro 2. Fontes dietéticas comuns de vitamina D

Alimento Conteúdo aproximado de vitamina D
Óleo de peixe 4,1µg por porção de 85g de sardinhas
Óleo de fígado de bacalhau 11,3µg por 5mls
Ovo 1,1µg por ovo cozido grande
Carne 0,2 a 2,56µg por 100g de carne de porco
Margarina 10,7µg por 100g
Cereal matinal fortificado 0,4 a 4,3µg por 50g
Cogumelos 7,9µg por 120mls de cogumelos Portobello* grelhados expostos a luz ultravioleta
Dados do Departamento de Saúde e Serviços Humanos e Departamento de Agricultura dos Estados Unidos. 2015 – 2020 Diretrizes Dietéticas para Americanos. 8ª. Edição. Dezembro de 2015. Disponível em: http://helath.gov/dietaryguidelines/2015/guidelines/

* As espécies Agaricus bisporus é a espécie de cogumelos mais comumente encontradas em supermercados do Reino Unido. Eles apresentam aparência diferente dependendo da maturidade e condições de crescimento. Produtores vendem A. bisporus sob diferentes e múltiplos nomes, incluindo botão, castanha, crimini, e cogumelos Portobello. [22]

 

 

Deficiência de Vitamina D

A vitamina D é geralmente quantificada em soro sanguíneo na forma relativamente estável de 25-hidroxicolecaliferol (25(OH)D3). No Reino Unido, 25 nmol/L (10ng/ml) é usado como o corte para a deficiência, mas não há uma definição universalmente aceita, portanto, estudos clínicos utilizaram valores diferentes para definir a deficiência de vitamina D [4].

A deficiência de vitamina D é muito comum, particularmente no inverno. De janeiro a março, no Reino Unido, 30% das pessoas com 65 anos ou mais e 40% das pessoas com 19-64 anos tinham concentrações séricas de vitamina D abaixo de 25 nmol/L [6].

O relatório do SACN do governo britânico identifica pessoas com alto risco de deficiência [4]:

  • Bebês e crianças com menos de quatro anos de idade;
  • Gestantes e lactantes, principalmente adolescentes e mulheres jovens;
  • Pessoas acima de 65 anos;
  • Pessoas que têm baixa ou nenhuma exposição ao sol, por exemplo, aquelas que cobrem a pele por razões culturais e aquelas que estão presas em casa ou confinadas em ambientes fechados por longos períodos;
  • Pessoas de pele mais escura, por exemplo, pessoas de origem africana, afro-caribenha ou de família originária do sul-asiático.

 

Evidência in vitro do papel da vitamina D na imunidade e infecção

Há evidências in vitro de que a vitamina D está envolvida nas respostas das células do sistema imune a alguns patógenos respiratórios virais e bacterianos. A vitamina D parece aumentar a expressão de genes envolvidos em respostas em células do sistema imune que são expostas ao Streptococcus pneumoniae [7]. Há estudos laboratoriais mostrando que células epiteliais respiratórias podem converter a vitamina D para sua forma ativa, e que metabólitos de vitamina D aumentam citocinas envolvidas na imunidade em resposta a vírus respiratórios. Entretanto, os metabólitos de vitamina D parecem não impedir a replicação viral em culturas celulares [2,8].

 

Por que considerar a vitamina D na COVID-19?

Alguns têm especulado que pessoas com baixo teor sérico de vitamina D podem estar em maior risco de infecção por COVID-19, ou piorar se infectadas [9]. Há uma sobreposição entre grupos com alto risco de deficiência de vitamina D e grupos com alto risco de COVID-19 grave. Exemplos incluem pessoas com doença crônica, idosos e pessoas de origem negra e minorias étnicas (PNME). Entretanto, bebês e crianças estão em risco de deficiência de vitamina D, mas não são considerados de alto risco para COVID-19 grave [10].

Os meios de comunicação têm destacado a gravidade da COVID-19 nas populações da PNME .Em 10 de abril de 2020, o Centro Nacional de Auditoria e Pesquisa em Terapia Intensiva do Reino Unido (ICNARC) relatou que 31% (310/993) dos pacientes que necessitam de suporte respiratório avançado definiram sua etnia em uma categoria não branca, em comparação com 24% dos pacientes (99/408) que recebem suporte respiratório básico.[12] Estes dados são intrigantes, mas precisamos ser cautelosos para não superestimar a interpretação dos resultados. Estas auditorias não se propuseram a examinar o risco de deficiência de vitamina D como fator de risco para infecção por COVID-19, e muitos fatores que poderiam explicar essa aparente associação não foram contabilizados.

Se a vitamina D tem um papel na prevenção ou mitigação dos efeitos da infecção por COVID-19, a suplementação seria uma intervenção barata e de baixo risco. Portanto, objetivo deste trabalho é rever as evidências clínicas de que a vitamina D tem um papel na prevenção ou tratamento da COVID-19.

 

EVIDÊNCIA CLÍNICA NA COVID-19

Foi realizada busca no PubMed e Google Scholar por estudos que incluíram termos para vitamina D e COVID-19. Não encontramos estudos de vitamina D na COVID-19 que tenham relatado resultados. Encontramos vários estudos que estão registrados, mas que ainda não foram publicados. Nenhum pareceu ser uma comparação mascarada com placebo.

Um estudo de vitamina D3 mais zinco versus cuidados habituais é planejado em um ensaio clínico randomizado (ECR) aberto em adultos com mais de 60 anos de idade “institucionalizados”, mas assintomáticos [13]. A dose de vitamina D3 é de 2000 UI (50 µg) mais 30 mg de gluconato de zinco por dia durante dois meses. A medida do desfecho primário é a mortalidade; a incidência de infecção por COVID-19 é um desfecho secundário.

Um estudo está testando se uma única dose oral de 25.000 UI (625 µg) de vitamina D (forma não especificada) irá melhorar a mortalidade em pacientes que estão infectados com SRA-CoV-2 mas não apresentam sintomas graves, em comparação com os cuidados habituais [14]. Esta lógica baseia-se em achados veterinários de que níveis reduzidos de vitamina D em bezerros estavam associados à infecção pelo coronavírus bovino.

Outro ECR irá comparar doses únicas de vitamina D3, 50.000 IU a 200.000 IU (1250 versus 5000 µg) em pessoas com pneumonia por COVID-19 com mais de 75 anos de idade, ou mais de 70 anos com baixa saturação de oxigênio; a medida de desfecho primário é a mortalidade aos 14 dias [15].

 

Estudos de braço único.

Um estudo aberto e de braço único está usando uma combinação de hidroxicloroquina, vitaminas C e D (forma não especificada) e zinco como profilaxia em profissionais de saúde saudáveis que estão em risco de COVID-19 através da exposição a pacientes infectados.[16] O mesmo investigador registrou outro estudo, que dará a todos os participantes hidroxicloroquina, vitaminas C e D (forma não especificada), e zinco mais azitromicina, com o objetivo de determinar se esta combinação pode tratar efetivamente a COVID-19. [17] Não está claro como estes estudos irão atender aos seus objetivos declarados sem grupos de comparação.

VITAMINA D PARA PREVENIR OUTRAS INFECÇÕES AGUDAS DO TRATO RESPIRATÓRIO

Como as buscas não trouxeram resultados relevantes, foram ampliados os critérios para incluir outras infecções agudas do trato respiratório (IRA). As IRAs foram definidas pela maioria dos estudos como um grupo amplo, abrangendo tanto as infecções respiratórias superiores quanto as inferiores.

Evidências de estudos observacionais sugerem que concentrações baixas, particularmente muito baixas de vitamina D no soro, estão associadas a uma maior incidência de IRA. Uma meta-análise recente de estudos observacionais mostrou um risco significativamente maior de IRA em pacientes com níveis de 25(OH)D3 mais baixos em comparação com os níveis mais altos (odds ratio (OR) 1,83; IC 95% 1,42 a 2,37; I2 = 78,8%,14 estudos, n=78.217 adultos)[18]. Eles agruparam as categorias de vitamina D como definido pelos estudos incluídos (que variaram muito), e incluíram diversas IRA desde infecções do trato respiratório superior até pneumonia. Eles procuraram uma relação dose-resposta e encontraram uma associação não linear entre infecções e vitamina D sérica (maior risco em <37,5nmol/L, mas risco detectável em <60nmol/L em dados de 5 estudos com 37.902 participantes). Os pacientes estavam em maior risco de um resultado composto de infecção grave ou morte nas categorias de vitamina D mais baixa em comparação com a mais alta (OR 2,46, IC 95% 1,65 a 3,66; I2 = 49,8, 5 estudos, n=1495) e também em maior risco de morrer (OR 2,46; IC 95% 1,65 a 3,66; I2 = 49,8%; 4 estudos, n=1422). Os autores levantaram algumas preocupações importantes sobre os dados, incluindo evidências de viés de publicação e uma alta heterogeneidade nos resultados.

Revisões e metanálises de ECRs encontraram um efeito protetor da suplementação de vitamina D3 tomada ao longo de semanas a meses. Isto foi mais pronunciado em pacientes com as menores concentrações basais de vitamina D (embora as definições de deficiência variassem) [19,20]. Uma revisão de ECRs mostrou que a suplementação com vitamina D estava associada a redução das IRAs (OR para infecções do trato respiratório superior e inferior combinadas 0,64; IC 95% 0,49 a 0.84; p = 0,0014, I2 = 72%; 11 estudos, n = 5389, número necessário para tratar [NNT] em 3 meses: 9 a 33).[19] Também examinaram se outros fatores que poderiam explicar este efeito como dosagem pouco frequente versus dose diária de vitamina D3, estado basal de vitamina D, adultos versus crianças, sexo, ou participantes saudáveis versus pacientes. A única associação significativa foi o intervalo de dosagem: quando a vitamina D3 era administrada diariamente, ela estava associada a uma redução significativa nas IRAs (OR, 0,51; IC 95%, 0,39 a 0,67), enquanto a vitamina D3 não teve efeito quando administrada em grandes doses uma vez por mês ou com menor frequência (OR 0,86; IC 95%, 0,62 a 1,20).

Uma metanálise de dados individuais de pacientes de ECRs mostrou achados semelhantes [20]. A suplementação com vitamina D3 resultou em uma redução significativa na proporção de pacientes com pelo menos uma IRA (OR ajustada 0,88, IC 95% 0,81 a 0,96, P=0,003; NNT=33 [20 a 101], n=10.933). O efeito da suplementação foi maior em pacientes com concentrações séricas abaixo de 25 nmol/L (OR ajustado 0,58, IC 95% 0,40 a 0,82, NNT = 8 [5 a 21], n=538). A dosagem diária ou semanal pareceu ser protetora, mesmo quando as concentrações basais estavam acima de 25 nmol/L, mas doses intermitentes maiores não foram eficazes, mesmo em pacientes com deficiência de vitamina D. As análises dos subgrupos não mostraram efeitos significativos quando as infecções do trato respiratório superior e inferior foram analisadas separadamente.

Por fim, uma visão geral das revisões sistemáticas de vitamina D para todas as condições não músculo-esqueléticas sugere que a suplementação com vitamina D2 ou D3 não tem efeito clínico importante na maioria das condições, incluindo a inflamação crônica, reforçando a hipótese de que o baixo nível de vitamina D é uma consequência da doença, e não a sua causa [21].

CONCLUSÕES

Não foram encontradas evidências clínicas de que suplementação de vitamina D seja benéfica na prevenção ou tratamento da COVID-19. Seria necessário ter evidências de estudos randomizados e com cegamento para determinar se existem efeitos, antes de recomendar suplementação de vitamina D3 para tratar ou prevenir a infecção por COVID-19.

Há algumas evidências de que a vitamina D pode ter um papel na prevenção de outras infecções respiratórias, particularmente para pessoas com níveis baixo ou muito baixo de vitamina D. Embora esta evidência venha de revisões sistemáticas de ensaios randomizados, ela tem muitas limitações, incluindo definições heterogêneas de infecções respiratórias, populações estudadas, intervenções e definições de deficiência de vitamina D.

Pessoas em risco de deficiência de vitamina D devem, de qualquer forma, tomar suplementos de acordo com as orientações atuais. Atualmente, toda a população do Reino Unido é aconselhada a tomar suplementos. Da mesma forma, os médicos devem continuar a tratar as pessoas com deficiência de vitamina D – mas não por causa de qualquer possível associação com infecção respiratória. Os elaboradores de políticas públicas devem atender às recomendações do SACN, incluindo o desenvolvimento de estratégias baseadas em alimentos para que a população em geral atinja a ingestão adequada de vitamina D.

Declaração: Este artigo não foi revisado por pares; não deve substituir o julgamento clínico individual e as fontes citadas devem ser verificadas. As opiniões expressas neste comentário representam os pontos de vista dos autores e não necessariamente os da instituição anfitriã, do SNS, do NIHR ou do Departamento de Saúde. Os pontos de vista não substituem o aconselhamento médico profissional.

Agradecimentos: Gostaríamos de agradecer à Professora Susan Jebb e ao Dr Jeffrey Aronson pelos seus comentários úteis, e ao Dr Aronson pela permissão para reproduzir o material do The Oxford Textbook of Clinical Pharmacology and Drug Therapy.

AUTORES

Joseph Jonathan Lee é Clínico Geral e doutorando do Nuffield Department of Primary Care Health Sciences, Universidade de Oxford.

Oliver van Hecke é Clínico Geral e Palestrante Clínico Acadêmico do NIHR baseado no Nuffield Department of Primary Care Health Sciences, Universidade de Oxford.

Nia Wyn Roberts é Especialista em Informação do Nuffield Department of Primary Care Health Sciences da Universidade de Oxford.

*1 Unidade Internacional (UI) é o equivalente biológico de 25 nanogramas de colecalciferol ou ergocalciferol; ou seja, 40 UI = 1 micrograma de vitamina D. É definida como a quantidade total de vitamina D produzida em 10 dias por uma estreita linha de depósito de cálcio nas metáfises das extremidades distais radiais e ulnares de ratos raquíticos padrão [1].

TERMOS DA BUSCA

Foi realizada busca no Pubmed, Google Scholar e medRxiv em 4 de abril de 2020 por evidências de uma série de revisões de substâncias na COVID-19, incluindo a vitamina D. Para a vitamina D incluímos os termos de pesquisa: Vitamin D* OR vit d* OR colecalciferol, AND coronavirus, SARS-Cov-2, 2019-NCov, and COVID-19; and broader search terms Vitamin D* OR vit d* OR colecalciferol AND bronchitis OR common cold OR influenza OR pneumonia OR SARS OR MERS OR severe respiratory infections OR acute respiratory infections OR “Respiratory Tract Infections”[Mesh]. Buscamos também no clinicaltrials.gov, ensaios registrados de vitamina D na COVID-19 em 23/04/2020. Além disso, foram incluídas revisões da literatura existente sobre este tema. Assim, foi fornecido um resumo narrativo da literatura atual.

 

REFERÊNCIAS

  1. Grahame-Smith DG, Aronson JK. The Oxford Textbook of Clinical Pharmacology and Drug Therapy. Oxford: Oxford University Press; 2002.
  2. Hansdottir S, Monick M, Hinde S, Lovan N, Look D, Hunninglake G. Respiratory Epithelial Cells Convert Inactive Vitamin D to its Active Form. J. Immunol. 2008; 181: 7090–7099.
  3. Cardwell G, Bornman JF, James AP, Black LJ. A review of mushrooms as a potential source of dietary vitamin D. Nutrients 2018; 10: 1–11.
  4. Public Health England. Vitamin D and Health 2016 [Internet]. Sci. Advis. Comm. Nutr. 2016 Available from: https://www.gov.uk/government/publications/sacn-vitamin-d-and-health-report.
  5. Joint Formulary Comittee. British National Formulary [Internet]. London: BMJ Group and Pharmaceutical Press; 2019.Available from: https://bnf.nice.org.uk/drug/colecalciferol.html#indicationsAndDoses.
  6. Bates B, Lennox A, Prentice A, Bates C, Page P, Nicholson S, Swan G. National Diet and Nutrition Survey Results from Years 1, 2, 3 and 4 (combined) of the Rolling Programme. London; 2008.
  7. Olliver M, Spelmink L, Hiew J, Meyer-Hoffert U, Henriques-Normark B, Bergman P. Immunomodulatory effects of vitamin D on innate and adaptive immune responses to Streptococcus pneumoniae. J. Infect. Dis. 2013; 208: 1474–1481.
  8. Greiller CL, Martineau AR. Modulation of the immune response to respiratory viruses by vitamin D. Nutrients 2015; 7: 4240–4270.
  9. Grant WB, Lahore H, McDonnell SL, Baggerly CA, French CB, Aliano JL, Bhattoa HP. Evidence that Vitamin D Supplementation Could Reduce Risk of Influenza and COVID-19 Infections and Deaths. Nutrients 2020; 12: 988.
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  11. Croxford R (BBC). Coronavirus: Ethnic minorities “are a third” of patients [Internet]. 2020.Available from: https://www.bbc.co.uk/news/uk-52255863.
  12. ICNARC report on COVID-19 in critical care. 2020; : 1–9.
  13. Seguy D. Impact of Zinc and Vitamin D3 Supplementation on the Survival of Aged Patients Infected With COVID-19 (ZnD3-CoVici) [Internet]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04351490.
  14. Castillo MJ. Vitamin D on Prevention and Treatment of COVID-19 (COVITD-19) [Internet]. NCT04334005 2020.Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04334005.
  15. Annweiler C. COvid-19 and Vitamin D Supplementation: a Multicenter Randomized Controlled Trial of High Dose Versus Standard Dose Vitamin D3 in High-risk COVID-19 Patients (CoVitTrial) [Internet]. 2020.Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT04344041.
  16. Haza S. A Study of Hydroxychloroquine, Vitamin C, Vitamin D, and Zinc for the Prevention of COVID-19 Infection (HELPCOVID-19) [Internet]. 2020.Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT04335084.
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  18. Pham H, Rahman A, Majidi A, Waterhouse M, Neale RE. Acute respiratory tract infection and 25-hydroxyvitamin D concentration: A systematic review and meta-analysis. Int. J. Environ. Res. Public Health 2019; 16.
  19. Bergman P, Lindh ÅU, Björkhem-Bergman L, Lindh JD. Vitamin D and Respiratory Tract Infections: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS One 2013; 8.
  20. Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RL, Greenberg L, Aloia JF, Bergman P, Dubnov-Raz G, Esposito S, Ganmaa D, Ginde AA, Goodall EC, Grant CC, Griffiths CJ, Janssens W, Laaksi I, Manaseki-Holland S, Mauger D, Murdoch DR, Neale R, Rees JR, Simpson S, Stelmach I, Kumar GT, Urashima M, Camargo CA. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: Systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ 2017; 356.
  21. Autier P, Mullie P, Macacu A, Dragomir M, Boniol M, Coppens K, Pizot C, Boniol M. Effect of vitamin D supplementation on non-skeletal disorders: a systematic review of meta-analyses and randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5: 986–1004.
  22. Stamets P. Growing Gourmet and Medicinal Mushrooms. 3rd ed. Berkely, California: Ten Speed Press; 2000