Tradutores: Carine Raquel Blatt, Luis Eduardo Fontes

.

22 de junho de 2020

Laura C Armitage e Rachel Brettell

Em nome da equipe de evidências da Oxford COVID-19

Centre for Evidence-Based Medicine, Nuffield Department of Primary Care Health Sciences

Universidade de Oxford

Correspondência para: laura.armitage@phc.ox.ac.uk

 

PARECER

Esta revisão teve como objetivo sintetizar a literatura atual sobre o papel dos corticosteróides inalatórios na moderação do curso ou da gravidade da Covid-19. Foi demonstrado que a ciclesonida inalatória suprime a replicação da SRA-CoV-2 em células cultivadas e é sugerido que ela exibe atividade antiviral de ação direta, além de sua função anti-inflamatória intrínseca. A ciclesonida inalatória foi, portanto, proposta como um medicamento candidato para o tratamento de pacientes com Covid-19. Entretanto, mais pesquisas in vitro são necessárias para investigar se esta descoberta é replicável. Além disso, no momento em que escrevemos, não haviam ensaios clínicos ou estudos observacionais examinando o uso dos corticosteróides inalatórios na COVID-19. Ensaios clínicos seriam necessários para estabelecer se esses medicamentos podem ser redirecionados para o tratamento desta doença.

CONTEXTO

Esta revisão rápida teve como objetivo:

1) Explorar o possível mecanismo de ação de qualquer efeito da terapia com corticosteroides inalatórios sobre o curso da doença ou a gravidade da COVID-19.

2) Sintetizar qualquer prova relevante de dados principais disponíveis sobre o efeito da terapia com corticosteroides inalatórios sobre a COVID-19 ou infecção.

3) Sintetizar quaisquer dados clínicos relevantes disponíveis, incluindo dados observacionais e ensaios clínicos investigando a administração aguda de corticosteroides inalatórios durante a COVID-19.

Desde a identificação do vírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS) em 2003, o papel da terapia com esteroides no manejo de doenças respiratórias agudas tem sido debatido. A administração de esteroides sistêmicos tem dominado a literatura científica, tendo sido demonstrado recentemente que a dexametasona sistêmica reduz o risco de mortalidade por COVID-19.1 Paralelamente, tem sido considerado se aqueles com asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) devem continuar a tomar seus medicamentos corticosteroides inalatórios durante a pandemia de COVID-19. As informações sobre o uso de corticosteroides inalatórios para o tratamento da COVID-19 ou seu efeito sobre o vírus SARS-CoV-2 são, no entanto, limitadas. A patogênese da SRA envolve a liberação de citocinas pró-inflamatórias por células imunes chamadas macrófagos nos alvéolos pulmonares.2 Os esteroides inibem a adesão e a ação das citocinas e foi levantada a hipótese de que através de tal moderação da resposta imune, os corticosteroides inalatórios poderiam impedir o desenvolvimento da síndrome do desconforto respiratório agudo.2 Realizamos uma revisão rápida da literatura para assimilar os dados científicos atuais sobre este tópico.

EVIDÊNCIAS EMERGENTES

Pesquisamos no Medline, Google Scholar e MedRxive em 6 de maio de 2020 por estudos que incluíam termos para corticosteroides inalatórios e COVID-19 e outras infecções agudas do trato respiratório por coronavírus (estratégia de busca fornecida abaixo). As citações do Google Acadêmico foram rastreadas até que houvesse 5 páginas consistentes de citações sem resultados relevantes, o que significa que no total 250 citações foram rastreadas. Após a remoção de duplicatas, nossa busca combinada na base de dados resultou em 289 citações. Após a triagem por título e resumo, 29 foram consideradas relevantes e pudemos obter artigos de texto completo para todos, exceto um, uma vez que este não estava disponível on-line e não conseguimos estabelecer contato com os autores.3 Outras 21 citações foram identificadas a partir de buscas manuais de referências de artigos relevantes e revisões sistemáticas e seus artigos de texto completo selecionados. Os artigos de texto completo foram obtidos para um total de 49 citações e analisados por ambos os revisores; 4 artigos foram considerados elegíveis para inclusão.4-7 Estes compreendiam 3 estudos in vitro e 1 série de casos. Três dos artigos foram publicados como pré-impressões,4,5,7 sem revisão por pares e 1 artigo foi revisado por pares.6

Pesquisa in vitro

Jeon et al. selecionaram aproximadamente 3000 medicamentos aprovados pelo FDA de uma biblioteca de medicamentos contra o SARS-CoV para identificar candidatos a medicamentos antivirais para desenvolvimento terapêutico.7 Os autores escolheram a biblioteca de medicamentos SARS-CoV devido ao alto grau de similaridade entre o vírus SARS-CoV e o SARS-CoV-2, admitindo a hipótese de que os medicamentos que mostrassem atividade antiviral contra o SARS-CoV provavelmente mostrariam uma extensão similar de atividade antiviral contra o SARS-CoV-2. Os autores selecionaram 35 medicamentos para uma triagem adicional, além de 13 medicamentos adicionais que foram incluídos com base em recomendações de especialistas em doenças infecciosas. A triagem dos medicamentos contra o SRA-CoV-2 foi realizada adicionando cada medicamento às células de mamíferos que são comumente usadas para pesquisa virológica (células Vero) e depois infectando as células com o vírus. As células infectadas foram pontuadas às 24 horas após a infecção, utilizando análise de imunofluorescência com um anticorpo específico para a proteína N viral do SRA-CoV-2.

A eficácia do medicamento foi medida usando-se a concentração inibitória semimáxima (IC50). Isto indica quanto medicamento é necessária para inibir um processo biológico pela metade, fornecendo assim uma medida de potência de um medicamennto antagonista na pesquisa.8 Os autores compararam a eficácia do medicamento ciclesonida, um corticosteroide inalatório usado para tratar a asma e rinite alérgica, com a eficácia de medicamentos de referência como a cloroquina, lopinavir e remdesivir. Eles descobriram que a ciclesonida tinha um IC50 de 4,33 μM, que era muito inferior à cloroquina (9,12 μM), lopinavir (7,28 μM) e remdesivir (11,41 μM). Os autores propuseram, portanto, que a ciclesonida exibia uma atividade anti-viral de ação direta, além de sua função intrínseca anti-inflamatória.

Matsuyama et al. também triaram os medicamentos de uma biblioteca química e o furoato de ciclesonida, fluticasona e mometasona (todos corticosteroides inalatórios) foram incluídos na lista de medicamentos selecionados.4 Neste caso, o efeito citopático causado pela infecção por MERS-CoV foi medido para avaliar a replicação viral quando as células eram tratadas com estes quatro compostos esteroides. A ciclesonida conferiu uma taxa de sobrevivência celular >95%, exibiu baixa citotoxicidade e resultou em uma potente supressão da replicação viral. Os autores investigaram os efeitos antivirais dos esteroides contra outros vírus respiratórios, incluindo o HCoV-229E (uma das causas do resfriado comum) e o SARS-CoV. Ciclesonida e mometasona suprimiram a replicação destes vírus. Os autores procuraram investigar o alvo viral dos medicamentos, conduzindo 11 passagens consecutivas de MERS-CoV na presença de 40 μM ciclesonida ou 40 μM mometasona.

Um vírus mutante que desenvolveu resistência à ciclesonida foi criado. O sequenciamento da próxima geração identificou uma substituição de aminoácidos na proteína não estrutural (NSP-15), uma endoribonuclease, no vírus mutante. Um vírus recombinante contendo esta substituição de aminoácidos superou o efeito antiviral do ciclesonida. Os autores concluíram que a NSP15 é o alvo molecular da ciclesonida. Os autores também observaram que o vírus mutante ainda estava inibido pela mometasona, sugerindo que o alvo antiviral da mometasona é diferente da ciclesonida.

Yamaya et al realizaram mais um estudo in vitro.6 Eles obtiveram células epiteliais nasais humanas e células epiteliais traqueais humanas de 50 pacientes com rinossinusite crônica que estavam sendo submetidos à cirurgia endoscópica. Os pesquisadores infectaram estas células com coronavírus 229E (HCoV-229E), e examinaram os títulos virais, e os níveis de várias citocinas inflamatórias induzidas pela infecção em 24, 48, 72 e 120 horas após a infecção. As células foram pré-tratadas com um dos seguintes medicamentos ou combinações de medicamentos: (i) glicopirrónio (um antagonista muscarínico de longa ação) sozinho, (ii) formoterol (agonista beta de longa ação) sozinho, (ii) glicopirrónio com formoterol e budesonida (GFB) ou (vi) budesonida (um corticosteroide inalatório) sozinho. Os resultados mostraram que os tratamentos (i), (ii), e (iii) diminuíram o título viral e a expressão do RNA viral, mas o tratamento com budesonida sozinho (iv) não diminuiu os títulos virais ou os níveis de RNA. As células pré-tratadas com os tratamentos i, ii e iii também eram menos suscetíveis à infecção viral. O pré-tratamento com budesonida reduziu a secreção de citocinas inflamatórias IL-6, IL-8, IFN-β, IFN-λ1, e IFN-γ. As concentrações de IL-6 e IL-8 eram mais baixas nas células tratadas com GFB do que aquelas tratadas apenas com budesonida.

Pesquisa clínica

Iwabuchi et al. apresentam o histórico de três casos de pacientes admitidos no hospital na China que foram positivos para o vírus SARS-CoV-2 e que mostraram deterioração clínica durante sua hospitalização.5 Todos os três pacientes tinham pouca oxigenação e achados de TC e foram tratados com ciclesonida inalatória em parte da sua internação hospitalar. Os autores descrevem a gravidade da doença para estes três pacientes como estágio leve a médio.

O caso 1 foi admitido no hospital no oitavo dia desde o início dos sintomas. No dia 11, foi iniciado oxigenoterapia e lopinavir/ritonavir. No dia 16, a terapia de lopinavir/ritonavir foi interrompida devido a diarreia e danos hepáticos e a alimentação nasogástrica (ANG) foi iniciada devido à falta de apetite. No dia 17, a ciclesonida foi iniciada em 200 μg duas vezes ao dia. No dia 19, o paciente ficou afebril e a oxigenação e o apetite melhoraram de tal forma que a oxigenoterapia e a ANG foram interrompidas. Nenhum dado sobre os resultados do paciente após este ponto é fornecido, mas o paciente teve alta do hospital no dia 25.

O caso 2 começou a oxigenação nasal no dia 14 desde o início dos sintomas, seguido de ciclesonida 200 μg duas vezes ao dia a partir do dia 15. No dia 17, a oxigenoterapia foi interrompida e a tolerância do paciente ao esforço físico melhorou. No dia 27, a dose diária de ciclesonida do paciente foi aumentada para 1200 μg/dia em três doses divididas. Nenhum dado sobre os resultados do paciente após este ponto é fornecido, mas o paciente teve alta do hospital no dia 37.

O caso 3 começou com oxigênio e inalação de ciclesonida (200 μg duas vezes ao dia) no dia 16 desde o início dos sintomas e no dia 28 a dose foi aumentada para 1200 μg/dia em três doses divididas. Não são fornecidos dados sobre os resultados do paciente após o dia 28, mas o paciente recebeu alta do hospital no dia 37. Os autores continuam a discutir que a ciclesonida inalatória é considerada um medicamento seguro, simples e de barata administração.

Eles recomendam a administração frequente de altas doses e inalação profunda para garantir que o medicamento atinja os alvéolos e 14 dias ou mais de tratamento para evitar a reativação do vírus residual e o aparecimento de vírus resistentes. Eles reconhecem o pequeno número e a natureza observacional desses três casos e sugerem que estudos maiores e mais amplos são necessários. A interpretação desses casos deve ser tratada com cautela, pois os autores não relatam se houve pacientes adicionais tratados com ciclesonida inalatória que não tiveram resultados favoráveis.

CONCLUSÕES

Identificamos três estudos que investigaram o potencial antiviral do corticosteroide inalatório.ciclesonida

Um estudo investigou o potencial antiviral do ciclesonida contra o vírus SARS-CoV-2 in vitro, um contra os vírus MERS-CoV, HCoV-229E e SARS-CoV in vitro e um foi uma série de três casos de pacientes admitidos no hospital com COVID-19 que foram tratados com ciclesonida inalatória.

Ambos os estudos in vitro indicaram que a ciclesonida tem propriedades antivirais contra esses vírus respiratórios e o estudo clínico mostrou resultados favoráveis nos três pacientes

Espera-se que a ciclesonida inalatória reduza a replicação viral e a inflamação pulmonar, enquanto tem efeitos imunossupressores menores quando comparada aos corticosteroides sistêmicos.

Um único estudo in vitro que investigou o potencial antiviral da budesonida não observou redução na replicação viral em células tratadas com budesonida e nenhuma redução na liberação de citocinas inflamatórias.

Dados adicionais são necessários tanto in vitro quanto in vivo para ajudar a considerar se corticosteroides inalatórios podem ser usados para o tratamento da pneumonia COVID-19; no momento da redação do presente artigo, há um estudo em andamento investigando a segurança e eficácia da ciclesonida inalatória para o tratamento da COVID-19 nos EUA e três outros estudos que deverão começar a recrutar pacientes (um na Suécia, um no Canadá e outro na Coréia do Sul).9

AVISO: o artigo não foi revisto por pares; não deve substituir o julgamento clínico individual e as fontes citadas devem ser verificadas. As opiniões expressas neste comentário representam as opiniões dos autores e não necessariamente as da instituição anfitriã, do NHS, do NIHR, ou do Departamento de Saúde e Assistência Social. Os pontos de vista não são um substituto para o aconselhamento médico profissional.

AUTORES

A Dra. Laura Armitage é Médica Clínica e Pesquisadora Clínica do Departamento de Ciências da Saúde da Atenção Primária de Nuffield, Universidade de Oxford.

A Dra. Rachel Brettell é Clínica Geral e Pesquisadora Clínica Honorária do Departamento de Ciências da Saúde da Atenção Primária de Nuffield, Universidade de Oxford.

AGRADECIMENTOS

Gostaríamos de agradecer a Nia Roberts, especialista em informação médica da Biblioteca Bodleian, Universidade de Oxford, por sua ajuda na elaboração da estratégia de busca para as buscas no banco de dados.

 

 

Estratégia de busca

Subgrupo Termos de pesquisa utilizados
Coronavirus and related infections coronavirus infections, severe acute respiratory syndrome, coronavirus, corona-virus,2019nCoV, Wuhan coronavirus, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2, 2019-nCoV,  WN-CoV, nCoV, SARS-CoV-2, HCoV-19,  novel coronavirus, viral pneumonia, MERS, middle East Respiratory Syndrome Coronavirus, SARS virus
Inhaled corticosteroids anti-asthmatic agents, inhaled corticosteroids, ICS, beclomethasone, budesonide, fluticasone, mometasone furoate, ciclesonide, flunisolide

 

 

______________________________________________________________________________

Link para o original: https://www.cebm.net/covid-19/inhaled-corticosteroids-a-rapid-review-of-the-evidence-for-treatment-or-prevention-of-covid-19/

 

Nome dos autores e afiliações:

A Dra. Laura Armitage é Médica Clínica e Pesquisadora Clínica do Departamento de Ciências da Saúde da Atenção Primária de Nuffield, Universidade de Oxford.

A Dra. Rachel Brettell é Clínica Geral e Pesquisadora Clínica Honorária do Departamento de Ciências da Saúde da Atenção Primária de Nuffield, Universidade de Oxford.

.

.

REFERÊNCIAS

 

  1. First drug to reduce mortality in hospitalised patients with respiratory complications of COVID-19 found. https://www.nihr.ac.uk/news/first-drug-to-reduce-mortality-in-hospitalised-patients-with-respiratory-complications-of-covid-19-found/25061. Published 2020. Accessed June 18, 2020.
  2. Pyrc K, Berkhout B, van der Hoek L. Antiviral strategies against human coronavirus. Infect Disord – Drug Targets. 2007;(7):59-66.
  3. Rothuizen LE, Livio F, Buclin T. [Drugs that aggravate the course of COVID-19 : really ?]. Rev Med Suisse. 2020;16(N° 691-2):852-854.
  4. Matsuyama S, Kawase M, Nao N, et al. The inhaled corticosteroid ciclesonide blocks coronavirus RNA replication by targeting viral NSP15. bioRxiv. January 2020:2020.03.11.987016. doi:10.1101/2020.03.11.987016
  5. Iwabuchi K, Yoshie K, Kurakami Y, Takahashi K, Kato Y, Morishima T. Therapeutic potential of ciclesonide inahalation for COVID-19 pneumonia: Report of three cases. J Infect Chemother. 2020;26(6):625-632. doi:10.1016/j.jiac.2020.04.007
  6. Yamaya M, Nishimura H, Deng X, et al. Inhibitory effects of glycopyrronium, formoterol, and budesonide on coronavirus HCoV-229E replication and cytokine production by primary cultures of human nasal and tracheal epithelial cells. Respir Investig. 2020;58(3):155-168. doi:10.1016/j.resinv.2019.12.005
  7. Jeon S, Ko M, Lee J, et al. Identification of antiviral drug candidates against SARS-CoV-2 from FDA-approved drugs. Antimicrob Agents Chemother. May 2020:AAC.00819-20. doi:10.1128/AAC.00819-20
  8. Aykul S, Martinez-Hackert E. Determination of half-maximal inhibitory concentration using biosensor-based protein interaction analysis. Anal Biochem. 2016;508:97-103. doi:10.1016/j.ab.2016.06.025
  9. Search of: Ciclesonide | COVID – List Results – ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID&term=Ciclesonide&cntry=&state=&city=&dist. Accessed June 18, 2020.