Tradutores: Branca Heloisa de Oliveira, Ana Luiza Cabrera Martimbianco

 

 

Ranin Soliman, Jon Brassey, Annette Plüddemann, Carl Heneghan

Em nome da equipe de serviço de evidência Oxford COVID-19

Centre for Evidence-Based Medicine, Nuffield Department of Primary Care Health Sciences
University of Oxford

Parecer

Há evidências de revisão sistemática, com risco de viés baixo a moderado, de que a vacinação com BCG previne infecções respiratórias (pneumonia e influenza) em crianças e idosos. Esses efeitos não específicos são mediados pela indução de memória imune inata (imunidade treinada).

Faltam evidências de que a vacina BCG proteja contra o COVID-19. Atualmente, dois ensaios clínicos estão em andamento para determinar se a vacinação com BCG protege os profissionais de saúde durante a pandemia de COVID-19.

Contexto

A disseminação do COVID-19 e seu impacto variam entre os países no mundo. Com base no relatório da OMS sobre a situação da COVID-19, a frequência de casos e a mortalidade é menor nos países em desenvolvimento [1].

Este fato pode ser parcialmente atribuído à imunidade treinada em alguns países em desenvolvimento que adotam políticas de vacinação universal, como a vacinação Bacilo Calmette – Guerin (BCG)?

A vacina BCG é a vacina mais usada contra a tuberculose (TB) em todo o mundo, e também mostra efeitos não específicos benéficos (ENE) e memória imune inata contra outras doenças não micobacterianas [2]. Evidências observacionais relatam que a vacina BCG está relacionada à melhor sobrevida em crianças de países de baixa renda, especialmente para meninas [3].

Esta revisão avalia as evidências atuais sobre os efeitos protetores da vacina BCG contra infecções respiratórias agudas e COVID-19.

Evidência atual

Os resultados da nossa pesquisa mostraram 157 registros no PubMed, 96 no Google Scholar e nenhum artigo relevante nas bases de dados TRIP e LitCovid. Desses, incluímos 19 artigos relevantes sobre a vacina BCG e infecções respiratórias agudas, 9 estudos em pré-impressão do Medrxiv e 1 do ResearchGate sobre a vacina BCG e o COVID-19.

Vacina BCG e infecções respiratórias agudas

Os 19 artigos relevantes incluíram 2 revisões sistemáticas, 4 ensaios clínicos controlados randomizados, 8 estudos observacionais, 2 revisões narrativas e 3 estudos em animais. O resumo das evidências para os 19 artigos incluídos está detalhado na Tabela 1.

Revisões sistemáticas

Uma revisão sistemática e meta-análise incluindo 9 estudos, 2 ensaios clínicos controlados randomizados e 7 estudos observacionais (27.867 crianças), Cruz, et al (2017) encontraram que a vacina BCG reduziu pela metade a mortalidade por todas as causas em crianças com menos de 5 anos de idade em países de baixa renda, devido principalmente ao menor número de mortes por pneumonia e sepse [4]. A meta-análise com os 9 estudos usando um modelo de efeito randômico produziu uma estimativa de efeito de 0,56 (IC 95% 0,46-0,69); a estimativa combinada para os 7 estudos observacionais de 0,57 (IC95% 0,46-0,71) foi semelhante à dos 2 estudos randomizados de 0,52 (IC95% 0,33-0,82), refletindo baixa fonte de viés [4]. Em outra revisão sistemática, 3 estudos investigaram a influência da vacina BCG na vacinação contra influenza (1.470 adultos) e 2 estudos determinaram a influência na vacinação pneumocócica (408 neonatos), Zimmermann et al (2018) relataram que a administração da vacina BCG está associada com níveis mais altos de anticorpos contra o vírus pneumococo e influenza A (H1N1)pdm09 [5].

Ensaios randomizados

Foram realizados quatro ensaios clínicos randomizados que estudaram efeitos potenciais não específicos da vacina BCG na prevenção de infecções respiratórias. Um ensaio clínico randomizado conduzido por Aaby e colegas (2011) na África Ocidental constatou que a mortalidade infantil foi reduzida em 17%, 12 meses após receber a vacinação BCG precoce (vs. tardia) em crianças com baixo peso ao nascer, e foi atribuída principalmente a menos casos de sepse neonatal, infecção respiratória [6]. Isso foi seguido por outro pequeno ensaio randomizado de Biering-Sørensen et al (2012), que mostrou que a administração da vacina BCG (vs. grupo controle) pode contribuir para a redução da mortalidade por pneumonia / sepse [7]. Em um ensaio clínico controlado randomizado usando placebo, Leentjens e colegas (2015) observaram que a vacina BCG aumentou a imunogenicidade da vacina pandêmica de 2009 da influenza A (H1N1) em adultos saudáveis ​​[8]. Enquanto isso, um estudo multicêntrico de Kjærgaard et al (2016) na Dinamarca não encontrou impacto da vacinação com BCG na pneumonia e no resfriado relatados pelos pais [9].

Dois estudos prospectivos testaram o impacto da vacina BCG na prevenção de infecções respiratórias em idosos; Ohrui et al (2005) observaram que a vacina BCG diminuiu o risco de pneumonia em idosos acima de 65 anos com comorbidades [10], enquanto Wardhana et al (2011) constataram que a vacina BCG em idosos, uma vez por mês durante 3 meses, previne significativamente as infecções agudas do trato respiratório superior [11]. Ao longo de 25 anos, um estudo prospectivo global com 19 países realizado por Hollm-Delgado et al (2014), mostrou que a vacinação com BCG foi associada a redução de risco de 17% a 37% (RR: 0,83, IC 95%: 0,7 – 0,9) para suspeita de infecções agudas do trato respiratório na infância [12].

Estudos observacionais

Um grande estudo coorte retrospectivo realizado na Espanha por de Castro e colaboradores (2015) mostrou redução média de 40% nas taxas de hospitalização em crianças por infecções respiratórias, em crianças vacinadas com BCG em comparação às não vacinadas, devido à proteção heteróloga da vacina BCG [13] . Enquanto isso, outro estudo de coorte retrospectivo de base populacional na Groenlândia realizado por Haahr et al (2016) não mostrou associação entre as taxas de hospitalização por infecções respiratórias de crianças vacinadas e não vacinadas com BCG [14]. Três estudos de caso-controle mostraram efeitos protetores da vacinação com BCG em crianças em relação a mortalidade por pneumonia [15], infecções agudas do trato respiratório [16] e em crianças gravemente desnutridas com pneumonia e bacteremia [17].

Revisões narrativas

Uma revisão narrativa de 5 estudos (1 revisão sistemática, 4 estudos) por Pollard et al (2017) sugere que há evidências atuais sobre o efeito benéfico da vacinação com BCG na redução de infecções não-TB (respiratórias) [18]. Outra revisão recente de Moorlag et al (2019) mostra que a BCG protege contra vários vírus de DNA / RNA em camundongos, como os vírus influenza, e que o efeito da BCG em uma infecção viral experimental tem sido demonstrada em humanos [19].

Estudos em animais

Os efeitos não específicos da vacina BCG contra algumas infecções respiratórias foram demonstrados em estudos com animais. Mukherjee et al (2017) descobriram que a vacina BCG aumenta a eferocitose no espaço alveolar de camundongos e protege o hospedeiro contra pneumonia por influenza [20] e Soto et al (2018) mostraram que as cepas de rBCG podem ser eficazes contra outros vírus respiratórios com biologia semelhante à hRSV e hMPV, que são os principais agentes causadores de infecções agudas do trato respiratório inferior (ALRTIs) e afetam bebês jovens, idosos e pacientes imunocomprometidos em todo o mundo [21]. Enquanto Yu et al (2007) descobriram que as vacinas infantis (incluindo a vacina BCG) não induzem reatividade cruzada contra SARS-CoV [22].

Ensaios clínicos em andamento

Atualmente, o MIS BAIR, um ECR, está em andamento na Austrália, para determinar os efeitos não específicos da vacina BCG neonatal, incluindo infecções respiratórias em um ambiente de baixa mortalidade [23].

Evidência emergente no COVID-19

Os resultados da pesquisa realizada em 10 de abril de 2020 revelaram alguns trabalhos não revisados ​​por pares [9 pré-impressões no medRxiv e 1 no ResearchGate] estudando a correlação entre a política de vacinação com BCG e a morbimortalidade e COVID-19 entre países, resumida na Tabela 2 [24–33]. Sete dos nove estudos mostraram correlação significativa entre a vacinação BCG e a frequência de casos de COVID-19 e / ou mortalidade, onde países com políticas universais de vacinação BCG apresentaram menos casos e / ou mortes [24–30, 32]. Quatro estudos testaram esses efeitos após o ajuste para outros fatores de confusão [27,29–31]. A correlação significativa foi mantida por Berg et al. após controlar para a idade mediana, PIB per capita, densidade e tamanho da população, região geográfica, taxa líquida de migração e outros fatores [30], e Shet et al. após ajustar pela renda do país, estrutura etária da população (> 65 anos) e época da epidemia [27]. Hensel et al mostraram que o fator de confusão mais significativo é a taxa de testagem para COVID-19 (testes por 1 milhão de habitantes), onde países com altas taxas de testagem (> 2.500 teste / M) não exibiam mais associação estatisticamente significativa entre a política do BCG e incidência e mortes por COVID -19 [29]. Enquanto isso Kirov e Szigeti et al. não mostraram correlação entre a política de vacinação com BCG e infecções por COVID-19 [31,33].

Isso exige cautela imperativa ao interpretar a relação entre as políticas de vacinação com BCG e a morbimortalidade e COVID-19 [29,33]. Esses achados não fornecem evidências adequadas de que a vacina BCG protege contra o COVID-19. Isso está de acordo com o relatório científico da OMS publicado em 12 de abril de 2020, que afirmou que não há evidências atuais de que a vacina BCG proteja contra o COVID-19 [34]. Evidências sólidas devem ser geradas por meio de avaliação prospectiva em ensaios clínicos randomizados [27].

Ensaios clínicos em andamento

Atualmente, três ensaios clínicos estão em andamento para determinar se a vacinação BCG protege os profissionais de saúde (PS) durante a pandemia de COVID-19; O BRACE é um ECR de fase III, realizado na Austrália, que recrutará até 4170 profissionais de saúde (PS) para determinar se a vacina BCG reduz a incidência e a gravidade do COVID-19 [35]; e o BCG-CORONA é outro ECR de fase III, realizado na Holanda, que registrará até 1500 PS para reduzir o absenteísmo entre os PS com contato direto com pacientes durante o COVID-19 [36]; e o estudo BADAS, um estudo randomizado de fase 4, é realizado nos EUA para determinar se a vacina BCG para profissionais de saúde atua como uma defesa contra o COVID-19, que registrará 1800 participantes [37].

Pontos fortes e limitações da evidência atual

A evidência atual sobre a vacinação com BCG e a prevenção de infecções respiratórias agudas é de alta qualidade, pois é apoiada pelos resultados de duas revisões sistemáticas (uma incluindo meta-análise) e quatro ECRs, que fornecem alto nível de evidência para estudos de prevenção [38].

No entanto, evidências de baixa qualidade de que a vacina BCG pode prevenir o COVID-19 são devidas a várias limitações em alguns estudos, incluindo: (1) não considerar que diferentes países iniciaram a pandemia em diferentes momentos, tornando imprudente tirar conclusões prematuras, enquanto ainda se está no meio da pandemia, onde os casos / mortes por COVID-19 ainda podem aumentar ao longo do tempo em alguns países usuários da BCG; (2) não ajustar para fatores de confusão importantes, como taxas de testagem; e (3) sem mencionar as limitações dos estudos. Além disso, o trabalho não revisado por pares é passível de erros metodológicos e interpretação imprecisa dos resultados do estudo. Finalmente, e mais importante, evidências sólidas para estudos de prevenção em uma pandemia devem ser obtidas de ensaios clínicos randomizados prospectivos, em vez de estudos retrospectivos.

Implicações para prática e política

Embora existam evidências de que a vacina BCG tenha efeitos inespecíficos contra infecções (respiratórias), atualmente não temos certeza sobre a magnitude e a duração desses efeitos inespecíficos e, portanto, não podemos determinar as implicações na prática e na política [18]. A OMS concluiu em “recomendações baseadas em evidências” que as evidências atuais não justificam mudanças na atual política global de imunização [39]. São necessários mais estudos de tamanho e qualidade adequados para determinar os efeitos não específicos das vacinas na mortalidade por todas as causas [18]. Os achados que mostram correlação significativa entre a vacina BCG e o COVID-19 fornecem evidências inadequadas e não devem se refletir em nenhuma prática ou política no momento atual, fora dos contextos dos ensaios clínicos controlados randomizados.

CONCLUSÕES

  • Existem evidências de revisão sistemática, com risco baixo a moderado de viés, de que a vacinação com BCG previne infecções respiratórias (pneumonia e influenza) em crianças e idosos.
  • A vacina BCG modula as respostas humorais às vacinas contra pneumococo e influenza.
  • Mais pesquisas são necessárias para estudar a magnitude e a duração dos efeitos não específicos da vacina BCG na mortalidade por todas as causas antes de considerar as implicações para a prática e a política.
  • Atualmente, não há evidências de que a vacina BCG proteja contra o COVID-19, e deve-se ter cuidado ao estudar e interpretar a correlação entre eles.
  • Estando ainda em meio à pandemia do COVID-19, é muito cedo para tirar conclusões prematuras, onde os casos / mortes de COVID-19 ainda podem aumentar ao longo do tempo em alguns países que usam a vacina BCG.
  • Devem ser obtidas boas evidências de estudos prospectivos randomizados antes de refletir sobre a prática e a política.

Aviso: o artigo não foi revisado por pares; não deve substituir o julgamento clínico individual e as fontes citadas devem ser verificadas. As opiniões expressas neste comentário representam as opiniões dos autores e não necessariamente as da instituição anfitriã, do NHS, do NIHR ou do Departamento de Saúde e Assistência Social. As opiniões não substituem aconselhamento médico profissional.

AUTORES

Ranin Soliman é pesquisador de Doutorado em Cuidados de Saúde Baseados em Evidências, baseado no Departamento de Educação Continuada da Universidade de Oxford.

Jon Brassey é diretor do Trip Database Ltd, líder em mobilização de conhecimento na Public Health Wales (NHS) e editor associado no BMJ Evidence-Based Medicine

Annette Plüddemann é pesquisadora sênior do Centro de Medicina Baseada em Evidências (biografia aqui)

Carl Heneghan é Professor de Medicina Baseada em Evidências e Diretor do Centro de Medicina Baseada em Evidências (declaração completa e divulgação aqui)

ESTRATÉGIA DE BUSCA

Nós realizamos busca nas bases de dados PubMed, Google Scholar, TRIP e LitCovid no dia 10 de abril usando os termos de busca: “BCG vaccine”, “respiratory tract infections”, e “COVID-19”. As principais condições de interesse nas infecções respiratórias incluíram bronquite, resfriado, gripe, pneumonia, SARS. Selecionamos títulos e resumos de todos os resultados da pesquisa e incluímos estudos relevantes em animais e humanos, revisões sistemáticas, revisões narrativas (caso elas fornecessem informações adicionais não abordadas em outros estudos) e pré-impressões. Também pesquisamos manualmente citações no texto de estudos relevantes para incluir todas as referências relacionadas. Em seguida, revisamos os textos completos de todos os estudos, exceto dois estudos que foram revisados ​​apenas a partir do resumo, pois seus textos completos não estavam disponíveis no idioma inglês. Restringimos a pesquisa no PubMed a artigos publicados nos últimos 10 anos. Outra pesquisa foi realizada em 11 de março para incluir qualquer trabalho publicado recentemente. Fornecemos um resumo narrativo das evidências atuais.

 

Termos de busca
(“BCG Vaccine”[Majr]) AND “Respiratory Tract Infections”[Majr] AND bronchitis OR common cold OR influenza OR pneumonia OR SARS; BCG vaccine AND COVID-19.

 

Link no PubMed
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/? term=%28%22BCG+Vaccine%22%5BMajr%5D%29+AND+%22Respiratory+Tract+Infections%22%5BMajr%5D&filter=ds1.y_10 

 

REFERÊNCIAS

  1. Coronavirus disease 2019 (COVID-19 – Situation report 71. Available at
    https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200331-sitrep-71-covid-19.pdf?sfvrsn=4360e92b_6
  2. Netea MG, van Crevel R. BCG-induced protection: effects on innate immune memory. Semin Immunol. 2014;26(6):512–517.
  3. Roth A, Garly ML, Jensen H, Nielsen J, Aaby P. Bacillus Calmette-Guérin vaccination and infant mortality. Expert Rev Vaccines. 2006;5(2):277–293.
  4. Cruz CT, Almeida B, Troster E, et al. Systematic Review of the Non-Specific Effects of Bacillus Calmette-Guérin Vaccine on Child. Mortality. J Infec Dis Treat. 2017, 3:1.
  5. Zimmermann P and Curtis N. The influence of BCG on vaccine responses – a systematic review. Expert Rev. Vaccines. 2018. 17:6, 547-554.
  6. Aaby P, Roth A, and Ravn H, et al. Randomized Trial of BCG Vaccination at Birth to Low-Birth-Weight Children: Beneficial Nonspecific Effects in the Neonatal Period? J Infect Dis. 2011 Jul 15;204(2):245-52.
  7. Biering-Sørensen S, Aaby P, Napirna BM, et al. Small randomized trial among low-birth-weight children receiving bacillus Calmette-Guérin vaccination at first health center contact. Pediatr Infect Dis J.2012;31(3):306–308.
  8. Leentjens J, Kox M, Stokman R, et al. BCG Vaccination Enhances the Immunogenicity of Subsequent Influenza Vaccination in Healthy Volunteers: A Randomized, Placebo-Controlled Pilot Study. J Infect Dis.2015;212(12):1930–1938.
  9. Kjærgaard J, Birk NM, Nissen TN, et al. Nonspecific effect of BCG vaccination at birth on early childhood infections: a randomized, clinical multicenter trial. Pediatr Res. 2016;80(5):681–685.
  10. Ohrui T, Nakayama K, Fukushima T, Chiba H, Sasaki H. [Prevention of elderly pneumonia by pneumococcal, influenza and BCG vaccinations]. Japanese Journal of Geriatrics. 2005 Jan;42(1):34-36.
  11. Wardhana, Datau EA, Sultana A, Mandang VV, Jim E. The efficacy of Bacillus Calmette-Guerin vaccinations for the prevention of acute upper respiratory tract infection in the elderly. Acta Med Indones. 2011;43(3):185–190.
  12. Hollm-Delgado M, Stuart E, and Black R. Acute Lower Respiratory Infection Among Bacille Calmette-Guérin (BCG)–Vaccinated Children. Pediatrics 2014;133:e73–e81.
  13. de Castro MJ, Pardo-Seco J, Martinón-Torres F. Nonspecific (Heterologous) Protection of Neonatal BCG Vaccination Against Hospitalization Due to Respiratory Infection and Sepsis. Clin Infect Dis. 2015;60(11):1611–1619.
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  18. Pollard A, Finn A, and Curtis N. Non-specific effects of vaccines: plausible and potentially important, but implications uncertain.  Child. 2017 102(11).
  19. Moorlag S, Arts R, Crevel R, and Netea M. Non-specific effects of BCG vaccine on viral infections. Narrative review. 2019 25(12).
  20. Mukherjee S, Subramaniam R, Chen H, Smith A, Keshava S, et al. (2017) Boosting efferocytosis in alveolar space using BCG vaccine to protect host against influenza pneumonia. PLOS ONE 12(7): e0180143.
  21. Soto JA, Gálvez NMS, Rivera CA, et al. Recombinant BCG Vaccines Reduce Pneumovirus-Caused Airway Pathology by Inducing Protective Humoral Immunity. Front Immunol. 2018;9:2875. s
  22. Yu Y, Jin H, Chen Z, et al. Children’s vaccines do not induce cross reactivity against SARS-CoV. J Clin Pathol. 2007;60(2):208–211.
  23. Messina NL, Gardiner K, Donath S, et al. Study protocol for the Melbourne Infant Study: BCG for Allergy and Infection Reduction (MIS BAIR), a randomised controlled trial to determine the non-specific effects of neonatal BCG vaccination in a low-mortality setting. BMJ Open2019;9:e032844.
  24. Miller A, Reandelar M, Fasciglione K, et al. Correlation between universal BCG vaccination policy and reduced morbidity and mortality for COVID-19: an epidemiological study. [preprint]. medRxiv. 2020.03.24.20042937.
  25. Hegarty P, Kamat A, Zafirakis H, and DiNardo A. BCG vaccination may be protective against Covid-19. [preprint]. ResearchGate. Available at: https://www.researchgate.net/publication/340224580_BCG_vaccination_may_be_protective_against_Covid-19
  26. Sala G and Miyakawa T. Association of BCG vaccination policy with prevalence and mortality of COVID-19. [preprint]. medRxiv. 2020.03.30.20048165.
  27. Shet A, Ray D, Malavige N, Santosham M, and Bar-Zeev N. Differential COVID-19-attributable mortality and BCG vaccine use in countries. [preprint].medRxiv01.20049478.
  28. Goswami R, Mittal D, and Goswami R. Interaction between malaria transmission and BCG vaccination with COVID-19 incidence in the world map: A cross-sectional study. [preprint]. medRxiv03.20052563.
  29. Hensel J, McGrail D, and McAndrews K, et al. Exercising caution in correlating COVID-19 incidence and mortality rates with BCG vaccination policies due to variable rates of SARS CoV-2 testing. [preprint]. medRxiv08.20056051.
  30. Berg M, Yu Q, Salvador C, et al. Mandated Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaccination predicts flattened curves for the spread of COVID-19. [preprint]. medRxiv05.20054163.
  31. Kirov S. Association Between BCG Policy is Significantly Confounded by Age and is Unlikely to Alter Infection or Mortality Rates. [preprint].medRxiv 06.20055616.
  32. Dayal D and Gupta S. Connecting BCG Vaccination and COVID-19: Additional Data. [preprint]. medRxiv07.20053272.
  33. Szigeti R, Kellermayer D, and Kellermayer R. BCG protects against COVID-19? A word of caution. [preprint].medRxiv09.20056903.
  34. Bacille Calmette-Guérin (BCG) vaccination and COVID-19. Scientific brief. Available at: https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/bacille-calmette-gu%C3%A9rin-(bcg)-vaccination-and-covid-19
  35. Curtis N, and Gardiner K. BCG Vaccination to Protect Healthcare Workers Against COVID-19 (BRACE). Mar 2020. (Identifier: NCT04327206).
  36. Bonten MJM, Utrecht UMC. Reducing Health Care Workers Absenteeism in Covid-19 Pandemic Through BCG Vaccine (BCG-CORONA). Mar 2020. (Identifier: NCT04328441).
  37. Cirillo J and DiNardo A. BCG Vaccine for Health Care Workers as Defense Against COVID 19 (BADAS) (Identifier: NCT04348370).
  38. CEBM Levels of Evidence (March 2009). Available at: https://www.cebm.net/2009/06/oxford-centre-evidence-based-medicine-levels-evidence-march-2009/
  39. Group Sn-seovW. Evidence-based recommendations on non-specific effects of BCG, DTP-containing and measles-containing vaccines on mortality in children under 5 years of age Geneva: WHO; 2014.

 

Tabela 1: Resumo das evidências dos estudos incluídos sobre a vacina BCG e infecções respiratórias agudas

Autores (Ano) País Estudo (artigo) tipo Tamanho amostral Condição (s) estudada

(desfecho)

 Principais achados
Cruz, et al (2017) [4] Brasil Revisão sistemática — Mortalidade por todas as causas em crianças após vacinação BCG Vacinação BCG reduziu aproximadamente à metade a mortalidade por todas as causas em crianças com menos de 5 anos de idade de países com baixa renda, devido a menos mortes por pneumonia e sepse. Tamanho de efeito 0,56 (IC 95% 0,46-0,69).
Zimmermann, et al (2018) [5] Austrália Revisão sistemática — Influência da BCG na resposta a vacinas BCG está associada a níveis mais altos de anticorpos pelas vacinas contra o pneumococo (sorotipo 9V, p <0,01; 18C, p = 0,04) e influenza A (H1N1) pdm09 (p = 0,04).
Aaby, et al (2011) [6] Guiné-Bissau (África Ocidental) ECR 2.320 Mortalidade infantil após vacinação precoce versus tardia com BCG em crianças com baixo peso ao nascer A mortalidade infantil foi reduzida em 17% (taxa de mortalidade [RTM] 5,83 [0,63-1,08]) aos 12 meses após o recebimento da vacina BCG precoce. Isso foi atribuído principalmente a menos casos de sepse neonatal e infecção respiratória.
Biering-Sørensen, et al (2012) [7] Guiné-Bissau (África Ocidental) ECR 105  

Administração da vacina BCG vs. controle em crianças com baixo peso ao nascer

 A administração da vacina BCG no primeiro contato após o nascimento pode contribuir para diminuir a mortalidade [RTM foi de 0,41 (0,14-1,18) (P _ 0,098) na infância].

Isso se deve principalmente a menos mortes por pneumonia e sepse em regiões de alta mortalidade.
Leentjens, et al (2015) [8] Países Baixos ECR controlado por placebo 40 Influência da vacinação BCG nas respostas imunes à vacinação contra influenza em adultos A vacinação com BCG antes da vacinação contra influenza resulta em um aumento mais pronunciado e indução acelerada de respostas funcionais de anticorpos pela a vacina contra a pandemia de influenza A (H1N1) de 2009
Kjærgaard, et al (2016) [9] Dinamarca ECR

(multicêntrico)

 4.262 Impacto da vacinação com BCG ao nascimento na incidência relatada pelos pais de infecções na infância durante o primeiro ano de vida Não há impacto geral da vacinação BCG na pneumonia [RRI 0,50 (IC 95% 0,17-1,46, p = 0,2) e frio [RRI 0,91 (IC 95% 0,71-1,16, p = 0,46] em crianças ≤ 13 meses).

Não há suporte para o uso do BCG para reduzir a carga de doenças infecciosas em contextos de alta renda em que as mães não receberam BCG elas mesmas.
Ohrui, et al. (2005) * [10] Japão Coorte prospectiva ND Risco de pneumonia pós-vacinação com BCG em idosos com mais de 65 anos Vacina BCG diminuiu o risco de pneumonia em idosos> 65 anos com comorbidades

 

A vacina BCG pode ser eficaz na prevenção de pneumonia em idosos com atividades limitadas da vida diária
 Wardhana, et al (2011) [11]  Indonésia Estudo prospectivo (experimental) 34  Eficácia das vacinas BCG em idosos na prevenção de infecção aguda do trato respiratório superior (IATRS) A vacina BCG em idosos pode aumentar o nível de IFN-γ [tratamento 0,07 pg/ml, controle 0,04 pg/ml, p=0,007] e IL-10 [tratamento 0,30 pg/ml, controle 0,27 pg/ml, p=0,043], e pode proteger de infecção por vírus influenza.
Hollm-Delgado, et al (2014) [12] Estudo global (18 países) Coorte prospectiva

(2 coortes)

 58.021

93.301

 Impacto da vacina BCG na infecção respiratória baixa aguda (IATRI) em crianças em todo o mundo As crianças vacinadas com BCG apresentaram menor risco de suspeita IATRI (RR: 0,83, IC 95%: 0,7– 0,9).

 

A vacinação com BCG foi associada a uma redução de 17% a 37% do risco de suspeita de IATRI infantil em ambas as coortes
de Castro, et al (2015) [13] Espanha Coorte retrospectiva (464.611 episódios de hospitalização) Efeitos protetores heterólogos da vacinação com BCG contra infecção respiratória (IR) e sepse em crianças (não atribuível à TB) A vacinação com BCG no nascimento pode diminuir a taxa de hospitalização (TH) devido a IR e sepse não relacionada à tuberculose por meio de proteção heteróloga.

 

Uma redução média de 40% na TH devido a IR em crianças vacinadas com BCG comparada com casos não vacinados, FP de 52,8% (43.8–60.7; valor de P <.001).
Haahr, et al (2016) [14] Groenlândia Coorte retrospectiva 19.363 Taxas de hospitalização em todo o país devido a doenças infecciosas (exceto a tuberculose) entre os BCG vacinados

e crianças não vacinadas

 Não houve associação entre as taxas de hospitalização de crianças vacinadas e não vacinadas com BCG devido a infecções respiratórias [RRI 1,07, IC95% 0,96–1,20]

 

Os resultados do estudo não apoiam a hipótese de que a vacina BCG neonatal reduz a morbidade em crianças causadas por doenças infecciosas (respiratórias) que não a TB
Niobey, et al (1992) * [15] Brasil Estudo de caso-controle ND Mortalidade infantil por pneumonia após a vacinação com BCG A vacinação com BCG foi associada a uma redução de 50% nas mortes infantis (razão da taxa de mortalidade [RM]: 0,50; intervalo de confiança de 95% [IC]: 0,30-0,86)
Stensballe, et al (2005) [16]

 

 Guiné-Bissau Caso-controle pareado 386 Infecção aguda do trato respiratório inferior (IATRI) em crianças A vacinação com BCG pode ter um efeito protetor não direcionado contra as IATRI, sendo o efeito mais acentuado nas meninas.

[OR ajustado de 2,87 (1,31 a 6,32), vacinado com BCG, 1,72 (0,48 a 6,19) em meninos e 4,45 (1,48 a 13,4) em meninas].

 

Crianças sem vacinação com BCG tiveram um risco três vezes maior de contrair infecção do trato respiratório inferior
Chisti, et al (2015) [17] Bangladesh Estudo de caso-controle 405 Efeito da vacinação BCG em crianças desnutridas gravemente agudas (DAG) com pneumonia e bacteremia As crianças com DAG com pneumonia e bacteremia tinham histórico de falta de vacinação com BCG (razão de chances 7,39, intervalo de confiança de 95% 1,67–32,73, P <0 ,01).

 

A continuação da vacinação com BCG é importante e pode fornecer benefícios além do seu objetivo principal
Pollard, et al (2017) [18] Reino Unido Revisão — Efeitos não específicos da vacinação com BCG Estudos recentes sugeriram um efeito benéfico da vacinação com BCG na redução de infecções respiratórias (sem TB).

 

Embora seja altamente plausível que algumas vacinas tenham efeitos não específicos, sua magnitude e duração, e, portanto, sua importância, permanecem incertas.
Moorlag, et al (2019) [19] Países Baixos Revisão — Proteção inespecífica induzida pela vacina BCG contra infecções virais O BCG protege contra vários vírus de DNA / RNA em camundongos, como os vírus influenza.

 

Recentemente, foi demonstrado o efeito do BCG em uma infecção viral experimental em humanos, o que

pode ser mediado através da indução de memória imune inata.
Mukherjee, et al (2017) [20] EUA Estudo em animais — Efeito da administração pulmonar de BCG na eferocitose por fagócitos alveolares (Fas) Vacina BCG aumenta a eferocitose no espaço alveolar em camundongos e protege o hospedeiro contra pneumonia por influenza
Soto, et al (2018) [21] Chile Estudo em animais — Efeito da vacina recombinante BCG (rBCG) contra hRSV e hMPV em camundongos As vacinas rBCG reduzem a patologia das vias aéreas causada por pneumovírus, induzindo imunidade humoral protetora.

 

As cepas de rBCG podem ser consideradas como uma abordagem eficaz de vacinação contra outros vírus respiratórios com biologia semelhante ao hRSV e hMPV.
Yu, et al (2007) [22] China Estudo em animais — Efeito de vacinas infantis (incluindo vacina BCG) na imunidade cruzada contra SARS-CoV em camundongos As vacinas infantis (incluindo a vacina BCG) não induzem reatividade cruzada contra SARS-CoV

* Os estudos revisados ​​com base em resumos apenas como artigos completos não foram publicados em inglês; Ohruir et al (2005) foi publicado em japonês; e Niobey et al (1992) foram publicados em português. Abreviações:FP: fração prevenida. hRSV:  Vírus sincicial respiratório humano; hMPV: Metapneumovírus Humano. SARS-CoV:  Síndrome respiratória aguda grave-vírus corona.

 

 

Tabela 2: Resumo do trabalho não revisado por pares sobre a vacina BCG e COVID-19. 

Autores (Data/Ano) País Estudo/Tipo de artigo Condição(s) estudada (desfecho) Achados Limitações do estudo
Miller, et al

(24 de março de 2020) [24]

 EUA Estudo Retrospectivo

(correlacional)

 Correlação entre a política de vacinação do BCG e a morbimortalidade (mortes por milhão de habitantes por país) A vacinação com BCG foi correlacionada com uma redução no número de infecções relatadas por COVID-19 em um país.

 

Países sem políticas universais de vacina BCG foram mais afetados do que aqueles sem vacina BCG (p = 8.64e-04)

 

Houve uma correlação positiva (p = 0,44, p = 0,02) entre o ano de início da vacina BCG e a taxa de mortalidade

 Não incluída
 

Hegarty, et al

(24 de março de 2020) [25]

 

 EUA Estudo retrospectivo Impacto dos programas nacionais de vacinação BCG na incidência e mortalidade de COVID-19 Os países com programa nacional de vacinação com BCG parecem ter uma menor incidência e taxa de mortalidade por Covid-19.

 

A vacinação com BCG pode ter um papel na redução do impacto do COVID-19 e está sendo estudada em um estudo prospectivo

 Não incluída
Sala & Miyakawa,

(30 de março de 2020) [26]

 Japão Estudo Retrospectivo

(correlacional)

 Associação entre vacina BCG e prevalência e mortalidade (por 1 milhão de habitantes) por COVID-19 O número total de casos e mortes foi significativamente associado à política de vacinação do BCG do país

 

A proporção entre mortes e casos foi afetada fracamente pela política do BCG, sugerindo que a vacina BCG pode ter prejudicado a disseminação geral do COVID-19 em vez de reduzir as taxas de mortalidade

 Não incluída
Shet, et al

(1 de abril de 2020) [27]

 EUA Estudo Retrospectivo

(correlacional)

 Impacto do uso de BCG e mortalidade atribuível ao COVID-19 por população de 1 M (ajustado por fatores de confusão) A mortalidade atribuível ao COVID-19 entre os países que usam BCG foi 5,8 vezes menor do que nos países que não usam BCG.

 

LMIC, UMIC, HIC tiveram mortalidade logarítmica bruta média de 0,4 (IQR) 0,1, 0,4), 0,7 (IQR 0,2, 2,2) e 5,5 (IQR 1,6, 13,9), respectivamente.

 Incluída
Goswami, et al

(3 de abril de 2020) [28]

 India Estudo seccional Relação entre vacinação BCG e incidência e mortalidade de COVID-19 por 1000 habitantes Na Europa e nas Américas, os países que têm maior cobertura vacinal com BCG tiveram uma mortalidade significativamente menor em comparação com aqueles com baixa cobertura BCG (mediana 0,0002 (0-0,0005) vs 0,0029 (0,0002-0,0177), p = 0,017). Incluída
Hensel, et al

(4 de abril 2020) [29]

 EUA Estudo Retrospectivo

(correlacional)

 Correlação entre a política de vacinação BCG e a incidência e mortalidade de COVID-19 (ajustada por fatores de confusão) Existe uma correlação entre a atual política universal de vacina BCG e uma menor incidência de infecções e mortes por COVID-19

 

As taxas de testagem COVID-19 foram significativamente diferentes entre

países com políticas de vacinação BCG (p = 6,5 × 10-5).

 

A taxa de teste (por 1 milhão de habitantes) foi o fator de confusão mais significativo. Nos países com taxas de teste superiores a 2.500 testes / M, esses parâmetros não estavam mais associados à política do BCG.

 Incluída
Berg, et al

(5 de abril 2020)

[30]

 EUA Correlacionar achatamento de

Curva COVID-19 com políticas de vacinação BCG entre países (ajustada por fatores de confusão)

 A presença de políticas nacionais obrigatórias para a vacinação universal com BCG está associada a curvas de crescimento achatadas para casos confirmados de COVID-19 (b = -0,025, p = 0,020) e mortes resultantes nos primeiros 30 dias de surtos no país

 

Esse efeito ocorreu após o controle da idade mediana, PIB per capita, densidade populacional, tamanho da população, região geográfica, taxa líquida de migração e distanciamento social

 Incluída
Kirov,

(6 de abril 2020) [31]

 ND Estudo Retrospectivo

(correlacional)

 Impacto de fatores de confusão nos casos COVID-19 por 1 M e taxas de mortalidade A idade mediana de uma população e a renda são um fator de confusão significativo nos casos de COVID-19 / M (R = 0,774), enquanto a vacina BCG pode ter pouco vínculo causal com as taxas de infecção (R ​​= 0,21)

 

As taxas de mortalidade foram muito maiores nos países com alto IMC.

 Não incluída
Dayal & Gupta, (7 de abril de 2020) [32] Índia Relato sumário Impacto das taxas de mortalidade por casos COVID-19 (CFR) entre países com alta carga de doenças e aqueles com políticas de revacinação do BCG Encontramos uma diferença significativa no CFR entre

os dois grupos de países (5,2% vs. 0,6%, valor de p <0,0001)

 

Nossos dados corroboram a opinião de que a vacinação universal com BCG tem um efeito protetor no curso do COVID-19, provavelmente impedindo a progressão para doença e morte graves.

 Incluída
Szigeti, et al

(9 de abril de 2020) [33]

 EUA Estudo Retrospectivo

(correlacional)

 Associação entre taxas diárias de fatalidade de casos COVID-19 (óbito por caso) / dias de endemia [dpc / d]) e presença de vacinação universal com BCG. Não houve associação significativa entre a vacinação COVID-19 dpc / de BCG antes de 1980 (p = 0,258) ou com o ano de estabelecimento da vacinação universal (rs = -0,03136, p = 0,852)

 

O distanciamento físico e o uso de EPIs são as únicas medidas epidemiológicas que se associam consistentemente à contração bem-sucedida da morbimortalidade durante a pandemia.

 Não incluída

Abreviações: LMIC: países de baixa e média renda; UMIC: países de renda média alta; HIC: países de alta renda; EPI: Equipamento de Proteção Individual; PIB: Produto Interno Bruto