Tradutores: Branca Heloisa de Oliveira, Rachel Riera

 

 

Robin E Ferner*, Jeffrey K Aronson
Em nome da Equipe do Oxford COVID-19 Evidence Service Team
Centre for Evidence-Based Medicine, Nuffield Department of Primary Care Health Sciences
University of Oxford
*University of Birmingham
Coorespondência para r.e.ferner@bham.ac.uk

 

 

 

 

Descrição do medicamento, incluindo status regulatório

A azitromicina é um medicamento antibacteriano macrolídeo, derivado da eritromicina, licenciado nos EUA e no Reino Unido, e usado para tratar infecções bacterianas.

Tem sido utilizada em combinação com hidroxicloroquina no tratamento de Covid-19. No entanto, há uma interação medicamentosa adversa entre os dois, o que contraindica seu uso combinado.

Mecanismo de ação

A azitromicina exerce sua ação antibacteriana ligando-se ao RNA de organismos suscetíveis e impedindo a montagem da subunidade ribossômica 50S. Isso evita a síntese proteica dependente de RNA.

Alguns macrolídeos, incluindo a azitromicina, podem reduzir a produção de interleucina-6 (IL-6) in vitro, e a azitromicina se acumula no fluido pulmonar. Como a IL-6 contribui para a tempestade de citocinas associada à influenza e outras infecções virais, a azitromicina foi proposta como um modificador potencial de infecções virais graves.

Foi relatado em um breve resumo de Wuhan em 2012 que a azitromicina, independentemente de sua ação anti-inflamatória, inibiu a replicação do vírus da hepatite C (HCV) em hepatócitos humanos em cultura, interrompendo a autofagia, necessária para a liberação do vírus nas células após endocitose, após a qual a replicação viral pode começar.

Investigações sobre o tropismo do vírus Zika (ZIKV) para diferentes tipos de células identificaram a azitromicina como um possível medicamento anti-ZIKV em células da glia in vitro. O efeito está associado à capacidade da azitromicina de bloquear o fator de entrada candidato (“encaixe”) para o ZIKV nas membranas das células hospedeiras, rotuladas como AXL. A azitromicina “reduziu drasticamente a infecção pelo ZIKV das células U87 a um EC50 de 2–3 μM em multiplicidades de infecção (MOIs) de 0,01 a 0,1.

Durante a fase inicial da infecção pelo vírus influenza (H1N1), a azitromicina bloqueou a internalização do vírus influenza nas células hospedeiras. Na cultura de células, a azitromicina inativou a atividade endocítica dos virions (forma infectante do vírus) recém-formados de células hospedeiras, mas apenas quando administrada antes ou durante a introdução do H1N1. Em um modelo murino, a injeção intranasal repetida de azitromicina, iniciada 7 horas após a inoculação do vírus, reduziu a replicação viral no segundo dia após a inoculação.

Mecanismo de ação proposto no COVID-19

“… o mecanismo da azitromicina contra SARS-CoV-2 não está claro no momento.” No entanto, os mecanismos descritos acima podem ser relevantes. Ainda assim, são mecanismos fracos, dos quais não se espera que a priori tenham grandes efeitos.

 

Indicações de formulações licenciadas no Reino Unido:

– sinusite bacteriana aguda (diagnosticada adequadamente);

– otite média bacteriana aguda (diagnosticada adequadamente);

– faringite, amigdalite;

– exacerbação aguda de bronquite crônica (diagnosticada adequadamente);

– pneumonia leve a moderadamente grave adquirida na comunidade;

– infecções de pele e tecidos moles;

– uretrite e cervicite por Chlamydia trachomatis e sem complicações;

Nota: todas essas indicações são para infecções bacterianas.

Uso prático em indicações licenciadas

Existem 14 registros no compêndio eletrônico de medicamentos de oito empresas farmacêuticas diferentes que descrevem formulações de azitromicina. Seis delas são de comprimidos ou cápsulas contendo 250 mg, quatro são de comprimidos de 500 mg, duas são de apresentação em pó para suspensão oral 200 mg por 5 mL, uma é de apresentação de  500 mg de pó para solução de infusão intravenosa e uma para colírio com 15 mg / g .

A azitromicina é administrada uma vez ao dia, um hora antes ou pelo menos duas horas após a refeição.

Um regime de dosagem oral para adultos típico é de 500 mg / dia por 3 dias. Para algumas infecções, 1000 mg ou 2000 mg podem ser administrados em dose única.

Um regime típico de dosagem intravenosa para adultos é de 500 mg / dia por pelo menos dois dias consecutivos, seguido de 500 mg / dia por via oral por até 7 a 10 dias.

Farmacocinética

Após administração oral, a azitromicina é absorvida lenta e fracamente (cerca de 37%) e a sua absorção é variável. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas após 2 a 3 horas. Tem uma meia-vida longa (2 a 4 dias) devido à extensa distribuição tecidual.

A excreção biliar da azitromicina inalterada é a principal via de eliminação. Cerca de 12% é excretada em forma inalterada na urina, principalmente nas primeiras 24 horas. Seus metabólitos são microbiologicamente inativos.

Contraindicações e precauções conhecidas

Podem ocorrer reações de hipersensibilidade.

A depuração da azitromicina é reduzida em pacientes com insuficiência renal grave.

Efeitos adversos conhecidos e potenciais

O Resumo das Características de Produtos e o Rótulo de Medicamentos dos EUA listam muitas reações adversas relacionadas ao medicamento. As reações adversas comuns ou muito comuns incluem diarreia, náusea, vômito, dor de cabeça e fadiga. Reações e eventos adversos incomuns ou raros incluem gastrite, dispneia, redução de glóbulos brancos, alteração de provas de função hepática, ansiedade e agitação, erupções cutâneas e artralgia. As frequências das reações são definidas de acordo com a seguinte convenção: muito comuns (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a <1/10); incomum (≥ 1 / 1.000 a <1/100); raro (≥ 1 / 10.000 a <1 / 1.000); muito raro (<1 / 10.000).

Prolongamento do intervalo QTc

A azitromicina prolonga o intervalo QTc e, portanto, aumenta o risco de arritmia ventricular conhecida como Torsades de Pointes; isso pode ser fatal. Veja também interações medicamentosas abaixo.

 Interações medicamentosas

A azitromicina inibe a enzima CYP3A4, embora menos do que alguns outros macrolídeos. Isso pode levar a interações com medicamentos metabolizados pelo CYP3A4.

Os macrolídeos aumentam a exposição à digoxina, provavelmente inibindo seu metabolismo pré-sistêmico pelo Eubacterium lentum no intestino.

A azitromicina não deve ser combinada com outros medicamentos que prolongam o intervalo QTc; estes incluem cloroquina e hidroxicloroquina.

  • Em um relato de 84 adultos tratados com a associação hidroxicloroquina + azitromicina, o intervalo QTc aumentou mais de 40 milissegundos em quase um terço dos pacientes e para mais de 500 milissegundos em mais de um em cada dez.
  • Em uma série de 40 pacientes com COVID-19, o intervalo QTc foi prolongado em 500 milissegundos ou mais em 6/18 (33%) pacientes tratados com a associação hidroxicloroquina + azitromicina e em 1/22 (5%) em comparação com os pacientes tratados com hidroxicloroquina isolada (p = 0,03).
  • Uma revisão de 90 pacientes relatou que a mediana do QTc aumentou 23 milissegundos (intervalo interquartil [IQ]: 10-40) nos 37 pacientes tratados com a associação hidroxicloroquina + azitromicina, em comparação com 5,5 milissegundos (IQ: -14–31) nos 53 pacientes que receberam hidroxicloroquina isoladamente. Um paciente que interrompeu o uso da associação hidroxicloroquina + azitromicina devido ao prolongamento do intervalo QTc (499 milissegundos) desenvolveu Torsade de Pointes três dias depois.

Experiência em outras infecções virais

Em um estudo retrospectivo de 349 pacientes críticos com MERS, a azitromicina e outros antibióticos macrolídeos não tiveram efeito na mortalidade em 90 dias ou na melhora da depuração do RNA do MERS-CoV; pacientes que receberam macrolídeos apresentaram maior probabilidade de serem internados devido a MERS adquirida na comunidade.

Um protocolo para um estudo de medicamentos antivirais em Ebola, que incluiu a azitromicina, foi registrado em 2015, mas nenhum resultado está disponível.

Em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, em 184 crianças com bronquiolite, a azitromicina não melhorou os principais resultados clínicos, mesmo ao restringir os achados àqueles com infecção comprovada pelo vírus sincicial respiratório.

Experiência no COVID-19

As evidências dos ensaios clínicos em COVID-19 estão começando a aparecer, mas geralmente em formato pre-print ou sem revisão detalhada por pares. Isso significa que é necessário cautela antes de aceitar as conclusões desses estudos não controlados ou mal controlados e sem cegamento.

Um estudo francês avaliou o papel da hidroxicloroquina no COVID-19 em 26 pacientes voluntários, seis dos quais desistiram; seus resultados foram comparados com aqueles que se recusaram a participar ou que foram tratados em outros hospitais. Seis indivíduos foram tratados com a associação azitromicina + hidroxicloroquina, embora a escolha dos indivíduos “dependendo de sua apresentação clínica” não tenha sido explicada. O desfecho relatado foi a carga viral avaliada pelo RT-PCR, e não aqueles especificados no protocolo do estudo. Os seis pacientes que receberam a associação hidroxicloroquina + azitromicina apresentaram negativação da carga viral no quinto dia.

Após a publicação, este estudo foi amplamente criticado, e grandes discrepâncias foram observadas. Uma comparação do protocolo do estudo com os resultados publicados também mostrou grandes discrepâncias. Posteriormente, o Presidente da Sociedade Internacional de Quimioterapia Antimicrobiana (ISAC), que publica a revista na qual os resultados foram publicados dentro de um dia após o recebimento, o Jornal Internacional de Agentes Antimicrobianos, publicou uma declaração observando que o ISAC “compartilha as preocupações sobre o artigo acima [e] acredita que o artigo não atende ao padrão esperado da Sociedade, principalmente relacionado à falta de melhores explicações sobre os critérios de inclusão e à triagem de pacientes para garantir a segurança do paciente ”.

O mesmo grupo de pesquisa publicou posteriormente resultados preliminares em 80 pacientes e, mais recentemente, em um esboço de manuscrito descrevendo o resultado em 1061 pacientes com COVID-19 tratados por pelo menos 3 dias com hidroxicloroquina + azitromicina. No estudo maior, 31 pacientes estiveram no hospital por 10 dias ou mais, outros 10 foram transferidos para unidades de terapia intensiva e oito pacientes idosos morreram. Não houve grupo controle. Os autores, no entanto, alegaram que a combinação de medicamentos evitou a progressão da doença e a persistência viral.

Outro grupo de pesquisa relatou os resultados em 11 pacientes com COVID-19 tratados com hidroxicloroquina + azitromicina; a PCR quantitativa permaneceu positiva em 8 dos 10 pacientes nos quais eles foram repetidos após cinco ou seis dias de tratamento.

Perspectiva

Não houve relatos dos resultados de ensaios clínicos bem desenhados do uso de azitromicina no COVID-19. É mais provável reduzir o risco de infecção bacteriana secundária do que ter um efeito antiviral direto, mas outros agentes antibacterianos são preferíveis para esse fim. Ela não deve ser utilizada em combinação com hidroxicloroquina. Até que os resultados de estudos controlados randomizados, com cegamento duplo e poder adequado apareçam, se houver, ela não deve ser usada para tratar o COVID-19, exceto como parte desses ensaios.

Declaração de transparência: Este artigo não foi revisado por pares; não deve substituir o julgamento clínico individual e as fontes citadas devem ser verificadas. As opiniões expressas neste comentário representam as opiniões dos autores e não necessariamente as da instituição anfitriã, do NHS, do NIHR ou do Department of Health and Social Care. As opiniões não substituem aconselhamento médico profissional.