Tradutores: Tatiane Ribeiro, Ana Luiza Cabrera Martimbianco
Em 31 de dezembro de 2019, a China relatou casos de pneumonia por um coronavírus anteriormente desconhecido, 2019-nCoV, também chamado SARS-CoV-2. A doença é chamada de COVID-19. Os números mais recentes (17 de março de 2020) sugerem que cerca de 180.000 pessoas foram infectadas em todo o mundo, com aproximadamente 7.200 mortes. A Organização Mundial da Saúde (OMS) designou o COVID-19 como uma “emergência de saúde pública de interesse internacional” em 30 de janeiro e a declarou uma pandemia em 11 de março de 2020.
O COVID-19 não apareceu de surpresa. Gralinski e Baric escreveram em uma revisão publicada em 2015: “A existência de novos coronavírus de morcego semelhantes à síndrome respiratória aguda grave (SARS), como SARS-CoV [agora SARS-CoV-1], os quais utilizam receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA-2) de morcego, gatos civeta e humanos para entrada, sugere fortemente uma oportunidade para novos surtos de doenças zoonóticas em populações humanas e animais”.
No entanto, as tentativas de desenvolver tratamentos eficazes contra as outras duas doenças causadas por coronavírus, SARS e síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS), falharam até o momento.
Os coronavírus são vírus de RNA de fita simples que codificam quatro enzimas essenciais ao ciclo de vida viral. Eles entram nas células de mamíferos por meio da interação de uma glicoproteína do vírus e um receptor ECA2 para SARS-CoV-1 e SARS-CoV-2 e uma dipetidilpeptidase 4 para MERS.
Enquanto o surto de COVID-19 estava se intensificando e se espalhando globalmente, 382 ensaios clínicos foram registrados entre 23 de janeiro e 8 de março (379 registrados na China) na “International Clinical Trials Registry Platform” (ICTRP) da Organização Mundial da Saúde (OMS), alguns dos quais podem afetar a morbidade e mortalidade e nos ajudar a entender a doença.
A lista desses 382 estudos registrados foiram baixadas e classificamosdas os estudos para ajudar na interpretação do tipo de intervenções propostas. Os números de novos testes que foram adicionados à lista desde meados de janeiro são apresentados na Figura 1.
Figura 1. Números de novos estudos adicionados ao site da OMS semana a semana (azul), com os números cumulativosacumulados (laranja).
Os 382 estudos registrados foram categorizados da seguinte forma (Figura 2):
- Intervenções farmacológicas, n = 108; veja a tabela 1.
- Medicina Tradicional Chinesa (MTC), n = 98 (inclui 48 MTC nomeados; 27 métodos não especificados; 18 combinações com terapias ocidentais não especificadas; e 5 outras, por exemplo, acupuntura).
- Apresentação clínica, n = 81 (inclui 63 estudos de epidemiologia, fatores de suscetibilidade e resultados clínicos; 21 estudos de métodos de diagnóstico, tanto clínicos quanto laboratoriais; e 19 estudos de características prognósticas).
- Medicamentos de terapia avançada (ATMP), n = 38, são medicamentos que incluem terapias celulares, extratos de tecidoteciduais, plasma e vacinas para tratamento e não prevenção. O quadro no final do artigo mostra as 24 intervenções diferentes sob investigação, sendo as mais comuns utilizam células-tronco mesenquimais e a infusão de plasma de pacientes que se recuperaram (5 ensaios clínicos registrados para cada uma).
- Outros, n = 33 (inclui suplementos nutricionais e alimentação enteral; fisioterapia e exercícios; terapias físicas, como terapia de substituição reposição renal e psicoterapias).
- Dois ensaios registrados foram cancelados.
Figura 2: Intervenções farmacológicas propostas
Vários agentes podem agir diretamente contra os coronavírus. Outros, particularmente anticorpos monoclonais, podem limitar a desregulação de citocinas que causa a doença respiratória fatal. Outros podem fornecer alívio sintomático.
Na Tabela 1, listamos as intervenções farmacológicas propostas e seus mecanismos, quando conhecidos, classificados em 10 tópicos principais (associado a um título para caracterizar os estudos combinados):
- Medicamentos antivirais, não especificados
- Medicamentos antivirais, amplo espectro
- Medicamentos antivirais, antirretrovirais
- Outros medicamentos antivirais
- Medicamentos antimaláricos
- Antibióticos e antiparasitários
- Medicamentos anti-inflamatórios e imunossupressores inespecíficos
- Inibidores de quinase
- Anticorpos monoclonais
- Outros (miscelâneas)
Medicamentos antivirais que afetam outros RNA viral (que incluem vírus Ebola, raiva, influenza (gripe), hepatite C, febre do Nilo Ocidental, poliomielite e sarampo), alguns dos quais também demonstraram ter atividade in vitro contra 2019-nCoV, podem ser efetivos no COVID-19. No entanto, este tipo de atividade in vitro não garante eficácia clínica e é necessário cautela. Em estudos experimentais com animais, a ribavirina, por exemplo, aumentou a inefetividade da SARS-CoV-1. Além disso, em uma revisão sistemática de 30 ensaios de ribavirina em pacientes com SARS, 26 foram classificados como inconclusivos e quatro mostraram possíveis danos. Não há garantia de que os medicamentos antivirais sejam benéficos no COVID-19, e as reações adversas são prováveis.
Não é esperado que medicamentos antivirais que são efetivos contra o DNA viral, como o HIV, sejam eficazes neste caso. Embora alguns tenham apresentado efeito in vitro contra o 2019-nCoV, a eficácia in vivo não é comprovada.
A cloroquina demonstrou ser eficaz, tanto in vitro quanto clinicamente, contra o coronavírus que causou a SARS em 2003-4, SARS-CoV-1. Novamente, isso não prevê eficácia clínica no COVID-19.
Corticosteroides podem ser prejudiciais. Em uma revisão sistemática de 29 estudos de baixa qualidade sobre o uso de esteroides, 25 foram inconclusivos e em quatro havia evidências de danos. Uma revisão adicional das evidências não recomendou o tratamento com corticosteroides, relatando nenhuma evidência de benefício líquido com corticosteroides em “infecção respiratória devido ao Vírus Sincicial Respiratório (VSR), influenza, SARS-CoV [SARS-CoV-1] ou MERS-CoV” e ainda mostrou que os corticosteroides provavelmente prejudicam a depuração (eliminação) do SARS-CoV-1.
No que diz respeito ao grupo “miscelânea” que inclui outros medicamentos, há argumentos mecanicistas a favor de alguns destes e não de outros.
Por exemplo, não há boas evidências de que a vitamina C seja eficaz no tratamento de qualquer outra condição de saúde que não seja a deficiência de vitamina C. Além disso, a farmacocinética da vitamina C é tal que a administração de doses muito altas por via oral não aumenta a carga corporal, refletida pelas concentrações plasmáticas, em mais de duas vezes e pode causar diarreia e cálculo renal, uma vez que sua absorção pelo intestino é saturável e há uma alta depuração renal.
Tabela 1. Medicamentos que estão atualmente em testes clínicos ou em que estudos planejados para o manejo do COVID-19, devido ao vírus de RNA de fita simples 2019-nCoV (SARS-CoV-2)
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Tipo de medicamentos |
Mecanismo de ação | Números de estudos |
Medicamentos antivirais inespecíficos |
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| Immunoglobulina | Anticorpos não específicos que bloqueiam a ativação do receptor Fc viral por meio do aumento dos anticorpos neutralizantes endógenos e prevenção do aumento da infecção dependente de anticorpos | 1 |
| Interferon | Ativação de enzimas citoplasmáticas que afetam a translação do RNA mensageiro viral e a síntese de proteínas; evidência de menor eficácia no MERS-CoV em combinação com ribavirina. | 4 |
| Interleucina-2 | Múltiplas ações anti-inflamatórias | 1 |
| Medicamentos antivirais de amplo espectro | ||
| Favipiravir | Inibidor da RNA polimerase dependente de RNA viral; normalmente utilizado no tratamento da influenza, mas inibe a polimerase de outros vírus in vitro (Ebola, febre amarela, chikungunya, norovírus e 2019-nCoV). | 4 |
| Triazavirin | Medicamento antiviral não nucleósido; eficaz contra o vírus da encefalite transmitida por carrapatos e o vírus da encefalite na primavera. | 1 |
| Umifenovir | Inibidor da fusão da hemaglutinina de membrana em vírus influenza; ativo contra infecções pelo vírus influenza, nas quais pode reduzir o risco de pneumonia bacteriana. | 5 |
| Medicamentos antivirais, antirretrovirais | ||
| ASC09 | Inibidor da protease do HIV; uso em combinação com o ritonavir | 4 |
| Azvudine | Nucleosídeo análogo da Azidocitidina ; Inibidor da transcriptase reversa de HIV | 4 |
| Danoprevir | Inibidor da protease NS3 do vírus da hepatite C; para ser usado em combinação com ritonavir | 1 |
| Darunavir | Inibidor da protease do HIV; utilizado em combinação com cobicistat, um inibidor da CYP3A | 2 |
| Lopinavir + ritonavir | Ambos inibidores da transcriptase reversa do HIV; o ritonavir é usado principalmente para aumentar a ação de outras drogas pela inibição do CYP3A4; in vitro e possível eficácia clínica em SARS-CoV | 2 |
| Remdesivir | Análogo de nucleotídeo; inibidor da RNA polimerase dependente de RNA; usado para tratar os vírus Ebola e Marburg; efetivo n vitro contra SARS-CoV-1 e MERS e bloqueia a infecção com 2019-nCoV in vitro | 2 |
| Outros medicamentos antivirais | ||
| Baloxavir marboxil | Inibidor da endonuclease dependente de “cap” (Capa proteíca? Envelope?) do vírus influenza; em combinação com favipiravir ou lopinavir / ritonavir | 2 |
| Medicamentos antimalária | ||
| Cloroquina e hidroxicloroquina | Adicionalmente a ação antimalárica, a cloroquina tem alguma eficácia no HIV-AIDS e bloqueia a infecção por 2019-nCoV in vitro, possivelmente por meio da inibição da glicosilação da ECA-2 viral ou inibição da quinona redutase 2, reduzindo a síntese de ácido siálico viral. Em um estudo foi combinado com lopinavir / ritonavir. | 23 |
| Dihidroartemisinina | A interação entre a ponte de peróxido e o ferro heme pode explicar sua ação antimalária.
Mecanismos de ação contra vírus, por exemplo o zika virus, não são bem compreendidos. Pode ser associado com o medicamento antimalária, piperaquina. |
1 |
| Antibióticos e antiparasitários | ||
| Carriomicina | Um antibiótico de poliéter; ionóforo seletivo de cátions monovalentes; ativo contra bactérias Gram-positivas, micoplasma; fungos e levedura | 2 |
| Suramina sódica | Antiparastário; mecanismo de ação desconhecido; utilizado no tratamento da tripanossomíase e oncocercose africana de primeiro estágio | 1 |
| Medicamentos anti-inflamatórios e imunossupressores inespecíficos | ||
| Corticosteroides | Ações anti-inflamatórias; a experiência com corticosteróides em outras doenças infecciosas não foi uniformemente benéfica. Na SARS, corticosteroides podem agravar a doença | 6 |
| Fingolimode | Imunossupressor; modulador do receptor de esfingosina 1-fosfato; usado na esclerose múltipla | 1 |
| Leflunomida | Imunossupressor; análogo da talidomida; inibidor de di-hidro-orotato desidrogenase e tirosina-quinases; causa degradação dos fatores de transcrição intracelular; usado para tratar artrite reumatóide e artrite psoriática | 1 |
| Talidomida | Imunossupressor; modo de ação pouco compreendido; inibe a produção de excesso de fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), regula negativamente as moléculas de adesão da superfície celular envolvidas na migração de leucócitos, possui atividade antiangiogênica e modula a proteína de ligação à talidomida, cereblon, mediando a degradação da proteína; usado para tratar mieloma múltiplo | 2 |
| Inibidores de quinase | ||
| Cloridrato de Jakotinib | [Somente literatura chinesa]; inibidor presumido da “Janus Associated Kinases” (JAK) | 1 |
| Ruxolitinib | Inibidor das “Janus-associated kinases” (JAK1 and JAK2); usado para tratar mielofibrose, policitemia vera e doença do enxerto contra o hospedeiro; associação com infusão de células-tronco mesenquimais | 1 |
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Anticorpos monoclonais; para ser usado em combinação com inibidores da protease |
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| Adalimumabe | Alvo: TNF-alfa; usado no tratamento da artrite reumatoide, artrite idiopática juvenil, espondilite anquilosante, artrite psoriática, psoríase, hidradenite supurativa, doença de Crohn, colite ulcerosa e uveíte | 1 |
| Camrelizumabe | Alvo: receptores da proteína programada para morte celular 1 (PD-1); usado na China para tratar o linfoma de Hodgkin e o carcinoma nasofaríngeo, sozinho ou em combinação com gencitabina + cisplatina | 1 |
| Eculizumabe | Alvo: Complemento C5; usado no tratamento da hemoglobinúria paroxística noturna, síndrome hemolítica urêmica atípica, miastenia gravis generalizada refratária e distúrbio do espectro da neuromielite óptica | 1 |
| Mepolizumabe | Alvo: interleucina-5 (IL-5); usado no tratamento de asma eosinofílica | 1 |
| PD-1 mAbe | Alvo: receptores da proteína programada para morte celular 1 (PD-1) | 1 |
| Tocilizumabe | Alvo: receptores de IL-6 solúveis e ligados à membrana (sIL-6R e mIL-6R); usado para tratar artrite reumatóide, artrite idiopática juvenil sistêmica, poliartrite idiopática juvenil, arterite de células gigantes e indução severa do receptor de antígeno quimérico de células T (CAR-T) ou com risco de vida induzida por células T ou síndrome de liberação de citocinas com risco de vida | 2 |
| Outros agentes (miscelânea) | ||
| Acetilcisteína | Mucolítico; alívio sintomático; N-acetilcisteína oral melhorou os efeitos intestinais do coronavírus epidêmico da diarreia porcina em leitões | 1 |
| Bloqueadores dos receptores da angiotensina | Antagonistas nos receptores da angiotensina (ver inibidores da ECA) | 1 |
| Inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA) | Utilizada em pelo menos um estudo em indivíduos com hipertensão, além do (e) COVID-19. A ECA-2, que facilita a entrada de 2019-nCoV nas células, não é inibida pelos medicamentos inibidores da ECA. | 1 |
| Citrato de potássio e bismuto | Inibe o crescimento de Helicobacter pylori; usado na ulceração péptica; pode inibir a helicase SARS-CoV1 | 1 |
| Cloridrato de bromexina | Mucolítico; alívio sintomático. Pequenos ensaios em outros distúrbios respiratórios mostram apenas um benefício modesto. | 1 |
| Glicirrizinato de diamônio | Derivative of glycyrrhetinic acid used in Chinese medicine; a competitive inhibitor of high mobility group box-1; causes moderate inhibition of the porcine epidemic diarrhea coronavirus in vitro, with inhibition of entry of the virus into Vero cells and replication
Derivado do ácido glicirretinínico usado na medicina chinesa; um inibidor competitivo do grupo de alta mobilidade box-1; causa inibição moderada do diarreia epidêmico dos suínos por coronavírus in vitro, com inibição da entrada do vírus nas células Vero e replicação |
2 |
| Dipyridamole | Ação antiplaquetária por inibição da captação de adenosina; também inibe a cGMP-fosfodiesterase, aumentando a produção de cGMP pelo EDRF (fator relaxante derivado do endotélio, óxido nítrico). Há uma sugestão de que os agentes antiplaquetários, incluindo o dipiridamol, retardam o progresso da fibrose pulmonar idiopática. | 1 |
| Ebastine | Antagonista do receptor da histamina H1 (anti-histamínico); presumivelmente destinado a alívio sintomático | 1 |
| Peróxido de hidrogênio | Ação inespecífica supostamente antiviral na garganta | 1 |
| Gases inalatórios | Oxigênio, hidrogênio ou a combinação; alívio sintomático da hipóxia pelo oxigênio; propõe-se que o hidrogênio molecular tenha um efeito anti-inflamatório. | 4 |
| Pirfenidona | Vários mecanismos propostos; reduz a proliferação de fibroblastos, produção de proteínas e citocinas associadas à fibrose e aumento da biossíntese e acúmulo de matriz extracelular em resposta a fatores de crescimento de citocinas, como fator de transformação do crescimento beta (TGF-β) e fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF); usado para tratar fibrose pulmonar idiopática | 1 |
| “Polyinosinic”
ácido policitidílico |
Análogo de RNA de fita dupla; supostamente tem ações agonistas em: receptores toll-like TLR-3; receptores do tipo I induzíveis pelo ácido retinóico (RIG-I); e gene 5 associado à diferenciação de melanoma (MDA5); reduz a quantidade de mRNA in vitro em células PK-15 infectadas com coronavírus da gastroenterite transmissível; usado na China para tratar tumores; a ser utilizado em combinação com vitamina C | 1 |
| rh G-CSF | Fator estimulador de colônias de granulócitos humanos recombinantes; com seu equivalente, fator estimulador de colônias de macrófagos de granulócitos, direciona a ativação, proliferação e diferenciação de células derivadas de mielóides e causa maturação de células apresentadoras de antígenos, afetando assim as respostas imunes adaptativas; a protease do tipo 3C de SARS-CoV-1 reduz a expressão do fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) em células trans infectadas in vitro | 1 |
| Timosina | Grupo de polipeptídeos, inicialmente isolados do timo. Eles estão envolvidos na diferenciação de células T. Houve ensaios de seu uso no tratamento do câncer, com poucas evidências de benefício | 1 |
| Tranilast | Análogo do triptofano; anti-alérgico, inibe a NLRP3 na via do inflamassoma; usado para tratar asma brônquica, dermatite atípica, conjuntivite alérgica, queloide e cicatrizes hipertróficas | 1 |
| Vitamina C | Antioxidante; nenhuma evidência para apoiar a suposta eficácia em qualquer condição que não seja a deficiência de vitamina C; doses muito altas podem causar nefrolitíase. | 3 |
| Estudos de combinação não incluídos acima | ||
| Adamumab + tozumab | Nomes não reconhecidos; estes podem ser adalimumabe e tocilizumabe (qqv) | 1 |
| Interferon α | Combinado com medicamentos antivirais (lopinavir / ritonavir, ribavirina, umifenovir) | 3 |
| Lopinavir/ritonavir | Combinado com outros medicamentos antivirais (emtricitabina e tenofovir) | 2 |
Uma recente revisão sistemática chinesa de 75 estudos listados no site do Centro de Registro Clínico da China e no domínio “clinicaltrials.gov” concluiu que “com base na baixa qualidade e no pequeno tamanho da amostra e no longo período de conclusão dos ensaios registrados, não conseguiremos obter evidências clínicas confiáveis e de alta qualidade sobre o tratamento com COVID-19 por um período de tempo razoavelmente longo ”.
| Medicamentos para terapia avançada sob investigação (n = 24) (redação extraída dos títulos dos estudos registrados)
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Autores: Carl Heneghan ,Jeffrey Aronson, Robin Ferner , Nicholas J DeVito
Carl Heneghan é editor chefe do BMJ EBM e professor de Evidence-based Medicine, Centre for Evidence-Based Medicine no Nuffield Department of Primary Care Health Sciences, University of Oxford.
Competing interests: CH recebeu honorários por seu trabalho na mídia. Ele possui financiamento do NIHR, NIHR School of Primary Care Research e do NIHR Oxford BRC. CH é também Diretor do CEBM, e lidera a conferência EvidenceLive realizada juntamente com o BMJ, e a conferência Overdiagnosis Conference com parceiros internacionais, baseados em um modelo sem fins lucrativos.
Jeffrey Aronson é médico e farmacologista clínico trabalhando no Centre for Evidence-Based Medicine no Nuffield Department of Primary Care Health Sciences, University of Oxford. Ele é editor associado BMJ EBM e Presidente Emérito da Pharmacological Society.
Competing interests: JKA escreveu artigos sobre estudos clínicos, editou e escreveu livros e artigos sobre farmacologia clínica, farmacovigilância e eventos adversos a medicamentos.
Robin Ferner é farmacologista clínico na School of Clinical and Experimental Medicine, University of Birmingham
Competing interests: Nenhum conflito de interesse.
Nicholas J DeVito é pesquisador no EBM DataLab da University of Oxford.
Competing interests: ND recebe em uma bolsa da LJAF e é um Naji Foundation Scholar na University of Oxford.
Link para o original: https://www.cebm.net/oxford-covid-19/covid-19-registered-trials-and-analysis/
Deve ser citado como: Oxford COVID-19 Evidence Service. Carl Heneghan ,Jeffrey Aronson, Robin Ferner , Nicholas J DeVito. COVID-19 Registered Trials – and analysis.
https://www.cebm.net/oxford-covid-19/covid-19-registered-trials-and-analysis/