Viés de desfecho intermediário

Introdução

Em seu estudo listando as fontes de viés da pesquisa analítica, David Sackett incluiu o viés de marcador intermediário e deu a seguinte definição: “A substituição de um fator de risco que não foi estabelecido como causa do desfecho associado a ele“.

Sackett cita Yerushalmy em “Controversy in Internal Medicine” (Ingelfinger et al.1966). Ainda não foi possível localizar uma cópia deste estudo, mas encontramos outros estudos do mesmo autor sobre esse assunto. Em 1959, Yerushalmy e Palmer discutiram o uso de marcadores intermediários na pesquisa em saúde como:

1. substitutos das medidas dos desfechos das doenças.
2. substitutos de fatores suspeitos de causar doenças.

É imperativo que os autores tomem muito cuidado quando usam marcadores substitutos para tentar provar uma relação de causalidade. Principalmente porque pode faltar especificidade para essa substituição e porque a relação com a doença pode ser não tão direta.

Prentice (1989) recomendou que marcadores substitutos apropriados de doenças devem estar correlacionados aos desfechos clínicos de interesse e também capturar, de forma completa, o efeito de uma intervenção ou exposição sobre o desfecho. Embora pareça fácil encontrar marcadores substitutos que sejam correlacionados à doença de interesse, é muito mais difícil que esses marcadores capturem de forma completa os efeitos de uma intervenção ou exposição no desfecho da doença.

Os problemas relacionados ao uso de marcadores substitutos incluem:

• Falta de precisão na estimativa do marcador.
• Efeito do desfecho no marcador (um problema em estudos retrospectivos, pois às vezes o marcador é influenciado por eventos recentes).
• O tempo de acompanhamento tem que ser apropriado (o marcador deve refletir a exposição no período de tempo correto e relevante para o desenvolvimento da doença).
• Problemas técnicos nas formas de mensurar os biomarcadores (por exemplo, consistência com relação ao tempo, consistência entre laboratórios diferentes).
• Variações biológicas dos biomarcadores (por exemplo, as necessidades de uma mulher em idade reprodutiva ao longo do ciclo menstrual devem ser levadas em consideração)

Desfechos substitutos normalmente são utilizados em ensaios clínicos como substitutos dos desfechos finais relevantes para o paciente. As vantagens de utilizar desfechos substitutos incluem o fato de que eles ocorrem antes dos desfechos finais ou são mais fáceis de serem avaliados, diminuindo a duração, o tamanho e os custos do estudo. Um raciocínio importante que se deve ter ao se utilizar um desfecho substituto não é apenas a substituição, mas a tentativa de predição de um benefício do tratamento na ausência de dados de desfechos realmente relevantes para o paciente (Ciani 2013).

Exemplos

Um exemplo é o uso da contagem de células CD4 como marcador substituto para eventos sintomáticos de pacientes com HIV/AIDS. A contagem de células CD4 se correlaciona com eventos subsequentes da AIDS, porém, mudanças na contagem do CD4 não necessariamente predizem mudanças nas taxas de eventos subsequentes à AIDS.

Impacto

Ciani e colaboradores analisaram os tamanhos dos efeitos de estudos publicados que utilizaram marcadores substitutos e compararam com os tamanhos dos efeitos dos estudos publicados que utilizaram desfechos clinicamente relevantes para os pacientes.

“Em média, estudos com desfechos substitutos relataram efeitos dos tratamentos 28 a 48% maiores do que os estudos com desfechos clinicamente relevantes para os pacientes. Além disso, nós descobrimos que os estudos com desfechos substitutos tinham duas vezes mais probabilidade de relatar efeitos positivos dos tratamentos do que os estudos com desfechos clinicamente relevantes. Esses achados não podem ser explicados por diferenças no risco de viés dos estudos ou outras características e também são comparáveis ao nível de exagero no tamanho do efeito dos tratamentos atribuído a um sigilo de alocação inadequado“.

Esta análise mostrou que, em média, estudos com desfechos primários substitutos relataram efeitos maiores do tratamento do que estudos equivalentes com desfechos primários clinicamente relevantes. Esses resultados mostram que os achados dos estudos que utilizaram marcadores substitutos devem ser interpretados com ainda mais cuidado.

Passos para prevenção

As exposições e os desfechos avaliados nas pesquisas em saúde devem ser considerados de forma cuidadosa para evitar a ocorrência de viés e erro.

Quando um marcador substituto é utilizado para investigar a relação com a doença, o efeito da exposição ou intervenção sobre o marcador substituto deve predizer o efeito no desfecho clínico (e não apenas estar correlacionado).

Igualmente, onde exposições substitutas são utilizadas para investigar as associações entre uma exposição e uma doença, a relação entre a exposição substituta e a exposição de interesse deve ser bem conhecida e ter caráter preditivo.