Viés de confusão por indicação

 Uma distorção que modifica a associação entre uma exposição e um desfecho, causada pela presença de uma indicação para a exposição que é a verdadeira causa do desfecho.

Introdução

Quando uma exposição parece estar associada a um desfecho, o desfecho pode, de fato, ser causado pela indicação para a qual a exposição foi usada ou por algum fator associado à indicação. A associação aparente entre a exposição e o desfecho é então confundida pela indicação, que é a verdadeira causa do desfecho. Em alguns casos, a indicação pode mascarar o desfecho.

Confusão por indicação é muito comum em estudos observacionais (por exemplo, estudos caso-controle e coorte). Ela pode ocorrer em relação a desfechos benéficos ou maléficos e pode resultar em um aumento ou redução no risco aparente do desfecho.

Figura 1. Princípio geral do viés de confusão por indicação

Exemplo

Um estudo observacional sugeriu que crianças que receberam paracetamol tinham maior probabilidade de desenvolver asma, rinoconjuntivite e eczema mais tarde ao longo da vida. No entanto, esse resultado pode ter sido confundido por uma associação entre febre ou infecção e um risco posterior de asma, etc. (Figura 2). Como este foi um estudo com questionário, o viés de memória também pode ter afetado o resultado.

Figura 2. Um exemplo de um potencial viés de confusão por indicação do risco aumentado de asma tardia observado em crianças que receberam paracetamol

Um estudo retrospectivo observacional concluiu que os bloqueadores de receptores da angiotensina (BRA) eram mais eficazes do que os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) para um amplo espectro de doenças cardiovasculares e em diversos desfechos clínicos, incluindo mortalidade cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal e hospitalização por doença cardiovascular. Apesar de usar escores de propensão para parear os grupos, é plausível que um grande número de pacientes que tomaram inibidores da ECA logo após um infarto do miocárdio (com alto risco de eventos adversos) tenham sido pareados com pacientes que usaram BRA para hipertensão arterial (com risco relativamente baixo de eventos adversos) com propensão semelhante, gerando assim um alto risco de viés de confusão por indicação.

Impacto

Em uma revisão sistemática de estudos observacionais sobre a efetividade da vacina contra influenza, Remschmidt e colaboradores investigaram o impacto do viés de confusão por indicação. Alguns estudos mostraram que a vacinação era menos provável em pacientes com doenças crônicas, que também estavam piores de saúde e, portanto, tinham um risco basal maior de eventos adversos do que indivíduos saudáveis. A menos que o ajuste adequado tenha sido feito para as pessoas que estavam em pior estado geral de saúde quando receberam a vacina, a efetividade pode ter sido subestimada (Figura 3). Dos 23 estudos incluídos, os autores identificaram 17 (74%) que continham alguma forma de viés de confusão por indicação. Doze estudos que relataram mortalidade por qualquer causa incluíram ajustes para potenciais fatores de confusão (por exemplo, idade, etnia, sexo, comorbidades). O ajuste para fatores de confusão aumentou o efeito benéfico da vacinação em relação à mortalidade por qualquer causa em 12% (IC 95%: 7 a 17%).

O efeito oposto (ou seja, a superestimativa do tamanho do efeito benéfico) pode ocorrer quando os participantes que são vacinados em um estudo têm uma menor prevalência de comorbidades, conforme indicado pelas características basais, do que os participantes que não são vacinados. Remschmidt e colaboradores denominaram este evento de ‘viés de vacinados saudáveis’, que é um exemplo de viés voluntário.

Passos para prevenção

O desenho cuidadoso do estudo pode reduzir o risco de viés de confusão por indicação. Por exemplo, incluir diferentes indicações para as mesmas exposições permite que a associação entre a exposição e o desfecho em relação a cada uma das indicações individuais seja analisada separadamente. Um desfecho consistente em todas as indicações sugere que o mesmo seja realmente devido à exposição, uma vez que é improvável que cada indicação diferente cause o mesmo desfecho.

Este método foi usado em um estudo observacional em que houve um aumento da incidência de câncer de esôfago em pessoas que usavam inibidores da bomba de prótons (IBP). Neste caso, o potencial viés de confusão foi a indicação do tratamento (a razão para o uso dos IBPs). O resultado observado, um risco aumentado de câncer de esôfago, pode ter resultado tanto do tratamento em si quanto da indicação do tratamento. Para investigar este fato, Brusselaers e colaboradores analisaram os dados considerando separadamente: (a) indicações com um risco aumentado de câncer, (b) indicações sem associação conhecida e (c) indicações com risco reduzido de câncer. As análises mostraram relação persistente entre os três grupos, sugerindo verdadeira associação entre IBP e câncer de esôfago.

Planejar estudos que incluam diferentes indicações permite que os autores façam a estratificação das diferentes indicações e concluam, a partir da interpretação dos resultados, que a exposição (e não a indicação), é mais provável de ter causado o desfecho.

Ao interpretar os resultados dos estudos observacionais, deve-se sempre estar ciente da possibilidade de viés de confusão por indicação, e ter o cuidado de considerá-lo na interpretação. Os resultados podem ser analisados considerando os vieses conhecidos de confusão relacionados à indicação, e controlando estatisticamente seus efeitos. No entanto, evidentemente, não é possível controlar fatores de confusão desconhecidos.