{"id":3500,"date":"2020-07-23T21:09:05","date_gmt":"2020-07-24T00:09:05","guid":{"rendered":"http:\/\/oxfordbrazilebm.com\/?page_id=3500"},"modified":"2020-07-23T21:09:05","modified_gmt":"2020-07-24T00:09:05","slug":"dexametasona","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/dexametasona\/","title":{"rendered":"Dexametasona"},"content":{"rendered":"

[vc_row][vc_column][vc_column_text]Tradutores: Daniela Oliveira de Melo, Ana Luiza Cabrera Martimbianco<\/p>\n

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26 de junho de 2020<\/strong><\/p>\n

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Robin E Ferner*\u2020, Nicholas DeVito, Jeffrey K Aronson<\/p>\n

Em nome da equipe do Servi\u00e7o de Evid\u00eancias Oxford COVID-19<\/p>\n

Centro de Medicina Baseada em Evid\u00eancias, Nuffield Department of Primary Care Health Sciences<\/p>\n

Universidade de Oxford<\/p>\n

*University of Birmingham<\/p>\n

\u2020University College London<\/p>\n

Correspondence to r.e.ferner@bham.ac.uk<\/p>\n

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Descri\u00e7\u00e3o da droga<\/strong><\/p>\n

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A dexametasona<\/a> (9\u03b1-fluoro-16\u03b1-metilprednisolona) \u00e9 um potente corticoster\u00f3ide com efeitos predominantemente glucocorticoides. N\u00e3o tem quase nenhuma a\u00e7\u00e3o mineralocortic\u00f3ide. Foi sintetizada pela primeira vez em 1957, numa tentativa de encontrar um ester\u00f3ide com maior dura\u00e7\u00e3o de a\u00e7\u00e3o do que a hidrocortisona e outros ester\u00f3ides dispon\u00edveis naquela \u00e9poca. Isto foi feito atrav\u00e9s da adi\u00e7\u00e3o de um grupo metilo no anel ciclopentano (Figura 1).<\/p>\n

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Figure 1.<\/strong>\u00a0Estruturas de alguns corticoster\u00f3ides<\/p>\n

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A adi\u00e7\u00e3o de um \u00e1tomo de fl\u00faor na posi\u00e7\u00e3o 9\u03b1 tornou o composto mais potente como glicocorticoide. Devido \u00e0s diferen\u00e7as na disponibilidade oral, 1 mg de dexametasona por boca tem a atividade glicocorticoide de cerca de 8 mg de prednisolona ou 25 mg de hidrocortisona.<\/p>\n

Mecanismo de a\u00e7\u00e3o<\/a><\/p>\n

Os corticosteroides s\u00e3o horm\u00f4nios end\u00f3genos produzidos no c\u00f3rtex adrenal ou seus an\u00e1logos sint\u00e9ticos. Os glicocorticoides entram nas c\u00e9lulas e se ligam aos receptores intracelulares. A hidr\u00f3lise de uma prote\u00edna de choque t\u00e9rmico anexa libera o complexo esteroide-receptor ativado, que \u00e9 transportado para o n\u00facleo, onde se liga ao DNA e modifica os elementos DNA glicocorticoides-responsivos e os fatores de transcri\u00e7\u00e3o. As modifica\u00e7\u00f5es alteram a transcri\u00e7\u00e3o dos genes alvo no DNA em RNA mensageiro; o mRNA deixa o n\u00facleo e direciona a s\u00edntese de novas prote\u00ednas em ribossomos citoplasm\u00e1ticos; estas prote\u00ednas s\u00e3o liberadas da c\u00e9lula e provocam respostas biol\u00f3gicas.<\/p>\n

Os glicocorticoides em baixas e altas doses aumentam a produ\u00e7\u00e3o de compostos antiinflamat\u00f3rios, como a anexina-1, SLP1, MOP-1, I\u03baB-\u03b1, GILZ e \u00f3xido n\u00edtrico sintase, e em altas doses reduzem a produ\u00e7\u00e3o de compostos pr\u00f3-inflamat\u00f3rios, incluindo citocinas, quimiocinas, mol\u00e9culas de ades\u00e3o e enzimas pr\u00f3-inflamat\u00f3rias, como a fosfolipase A2 e a ciclo-oxigenase.<\/p>\n

As consequ\u00eancias das a\u00e7\u00f5es dos glicocorticoides s\u00e3o generalizadas, e incluem: mobiliza\u00e7\u00e3o da glicose atrav\u00e9s do aumento da gliconeog\u00eanese, causando hiperglicemia e, portanto, aumento da secre\u00e7\u00e3o de insulina e aumento do armazenamento de glicog\u00eanio; redistribui\u00e7\u00e3o da gordura corporal; degrada\u00e7\u00e3o da prote\u00edna; neutrofilia e linfopenia; e imunossupress\u00e3o. A imunossupress\u00e3o decorre em parte da inibi\u00e7\u00e3o das quinases respons\u00e1veis pela produ\u00e7\u00e3o de citocinas e em parte da inibi\u00e7\u00e3o do fator de transcri\u00e7\u00e3o nuclear NF-\u03baB, que estimula a transcri\u00e7\u00e3o de citocinas, quimiocinas e outras mol\u00e9culas na via inflamat\u00f3ria.<\/p>\n

Os glicocorticoides tamb\u00e9m ativam a histona deacetilase (HDAC2) ativando fatores de transcri\u00e7\u00e3o como CREB, AP-1, e NF-\u03baB. Isto ativa a cromatina, o que aumenta a transcri\u00e7\u00e3o de genes.<\/p>\n

Os glicocorticoides aumentam a apoptose em c\u00e9lulas inflamat\u00f3rias como eosin\u00f3filos, linf\u00f3citos T, mast\u00f3citos e macr\u00f3fagos, reduzindo as respostas imunes celulares e a produ\u00e7\u00e3o de citocinas.<\/p>\n

Mecanismo de a\u00e7\u00e3o proposto na COVID-19<\/strong><\/p>\n

Os pacientes mais doentes com COVID-19 sofrem de um estado hiperinflamat\u00f3rio – uma tempestade de citocinas – que tem caracter\u00edsticas em comum<\/a> com uma rara condi\u00e7\u00e3o hematol\u00f3gica chamada linfohistiocitose hemofagoc\u00edtica. A supress\u00e3o imunol\u00f3gica deve ajudar tais pacientes. Em contraste, a supress\u00e3o imunol\u00f3gica durante a fase inicial da infec\u00e7\u00e3o viral pode permitir o aumento da replica\u00e7\u00e3o viral e agravar a doen\u00e7a.<\/p>\n

A proteinase tipo 3C no SRA-CoV-2 (nsp5) inibe o transporte do HDAC2<\/a> para o n\u00facleo, e assim prejudica a forma como medeia as respostas \u00e0 inflama\u00e7\u00e3o e \u00e0s citocinas, de modo que a ativa\u00e7\u00e3o da histona deacetilase pela dexametasona pode se opor diretamente \u00e0 a\u00e7\u00e3o da SRA-CoV-2.<\/p>\n

Uso pr\u00e1tico em indica\u00e7\u00f5es licenciadas<\/strong><\/p>\n

O Comp\u00eandio Eletr\u00f4nico de Medicamentos<\/a> lista 35 formula\u00e7\u00f5es de dexametasona: comprimidos e solu\u00e7\u00f5es orais (17 formula\u00e7\u00f5es), solu\u00e7\u00f5es para inje\u00e7\u00e3o (6 formula\u00e7\u00f5es), uma pomada (1 formula\u00e7\u00e3o), gotas para os ouvidos ou spray e gotas para os olhos (10 formula\u00e7\u00f5es) e um implante intravitreal. A concentra\u00e7\u00e3o das formula\u00e7\u00f5es varia de 0,5 a 4 mg por comprimido e 2 a 20 mg\/5mL de solu\u00e7\u00e3o oral.<\/p>\n

Sob o t\u00edtulo “Indica\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas”, os Resumos de Caracter\u00edsticas do Produto<\/a> declaram que a dexametasona (comprimidos de 2 mg) \u00e9 “Indicada em uma ampla variedade de desordens pass\u00edveis de terapia com glicocorticoides, bem como um coadjuvante no controle do edema cerebral”.<\/p>\n

A solu\u00e7\u00e3o para inje\u00e7\u00e3o \u00e9 indicada<\/a> “Para uso em certos dist\u00farbios end\u00f3crinos e n\u00e3o end\u00f3crinos responsivos \u00e0 terapia com corticosteroides”.<\/p>\n

Assim, as indica\u00e7\u00f5es para glicocorticoides na pr\u00e1tica terap\u00eautica s\u00e3o muito amplas, e o uso pr\u00e1tico varia. Por exemplo, uma dose suficiente para suprimir a secre\u00e7\u00e3o de cortisol (hidrocortisona) pela gl\u00e2ndula adrenal em indiv\u00edduos saud\u00e1veis, utilizada no teste de supress\u00e3o de dexametasona, \u00e9 dexametasona 1 mg por via oral. Uma dose de 16 mg di\u00e1ria \u00e9 usada em pacientes com tumores cerebrais para aliviar os sintomas de press\u00e3o intracraniana elevada. A faixa de dose oral para o tratamento de dist\u00farbios inflamat\u00f3rios e al\u00e9rgicos em adultos \u00e9 de 0,5-10 mg\/dia.<\/p>\n

Farmacocin\u00e9tica<\/strong><\/p>\n

Em um estudo<\/a> da cin\u00e9tica da dexametasona em dois grupos de 15 pacientes com pneumonia adquirida na comunidade, um grupo foi tratado com dexametasona 6 mg\/dia por via oral e o outro com 4 mg\/dia por via intravenosa. O volume aparente de distribui\u00e7\u00e3o foi de 1 L\/kg em ambos os grupos, mas a meia-vida ap\u00f3s a administra\u00e7\u00e3o oral foi de aproximadamente 7 horas, e ap\u00f3s a administra\u00e7\u00e3o intravenosa de 9 horas. A biodisponibilidade da dexametasona oral foi de 81% (95% IC= 54-121%).<\/p>\n

Entretanto, a meia-vida biol\u00f3gica da dexametasona \u00e9 muito mais longa, da ordem de 36-54 h em compara\u00e7\u00e3o com 18-36 h para a prednisolona.<\/p>\n

Contraindica\u00e7\u00f5es e precau\u00e7\u00f5es conhecidas<\/strong><\/p>\n

As contraindica\u00e7\u00f5es<\/a> formais s\u00e3o: “infec\u00e7\u00e3o f\u00fangica sist\u00eamica; infec\u00e7\u00e3o sist\u00eamica, a menos que seja empregada terapia anti-infecciosa espec\u00edfica; hipersensibilidade ao princ\u00edpio ativo ou a qualquer outro componente do medicamento; administra\u00e7\u00e3o de vacinas contra v\u00edrus vivos”.<\/p>\n

O British National Formulary<\/em> inclui uma extensa lista de precau\u00e7\u00f5es, muitas relacionadas aos efeitos conhecidos dos corticosteroides (ver acima). As condi\u00e7\u00f5es em que \u00e9 necess\u00e1ria cautela no uso a curto prazo, como na COVID-19, incluem:<\/p>\n