{"id":3483,"date":"2020-07-21T12:57:27","date_gmt":"2020-07-21T15:57:27","guid":{"rendered":"http:\/\/oxfordbrazilebm.com\/?page_id=3483"},"modified":"2020-07-21T12:57:27","modified_gmt":"2020-07-21T15:57:27","slug":"a-etica-de-estudos-sobre-tratamentos-para-covid-19-muitos-sao-abertos-poucos-sao-duplo-cegos","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/a-etica-de-estudos-sobre-tratamentos-para-covid-19-muitos-sao-abertos-poucos-sao-duplo-cegos\/","title":{"rendered":"A \u00e9tica de estudos sobre tratamentos para COVID-19: muitos s\u00e3o abertos, poucos s\u00e3o duplo-cegos"},"content":{"rendered":"

[vc_row][vc_column][vc_column_text]<\/p>\n

30 de junho de 2020<\/p>\n

Jeffrey K Aronson, Nicholas DeVito, Robin E Ferner*\u2020, Kamal R Mahtani, David Nunan, Annette Pl\u00fcddemann <\/strong><\/p>\n

Em nome da equipe do Oxford COVID-19 Evidence Service Team<\/p>\n

Centre for Evidence-Based Medicine, Nuffield Department of Primary Care Health Sciences<\/p>\n

University of OxfordCorrespond\u00eancia para jeffrey.aronson@phc.ox.ac.uk<\/a><\/p>\n

*Universidade de Birmingham \u2020University College London<\/p>\n

\u00a0<\/strong><\/p>\n

 <\/p>\n

Resumo<\/strong><\/p>\n

Um painel da Organiza\u00e7\u00e3o Mundial da Sa\u00fade (OMS), reunido durante a epidemia do v\u00edrus \u00c9bola em 2014, avaliou as implica\u00e7\u00f5es \u00e9ticas ao se utilizar medicamentos com resultados promissores em estudos de laborat\u00f3rio e em animais, mas que n\u00e3o haviam sido avaliados em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 seguran\u00e7a e efic\u00e1cia em humanos. O painel concluiu que os pesquisadores t\u00eam o dever moral de avaliar interven\u00e7\u00f5es n\u00e3o comprovadas (para tratamento ou preven\u00e7\u00e3o) em ensaios cl\u00ednicos com o melhor desenho poss\u00edvel em circunst\u00e2ncias excepcionais. Circunst\u00e2ncias como as que se aplicam hoje.<\/p>\n

Na nossa vis\u00e3o, a descri\u00e7\u00e3o “ensaios cl\u00ednicos com o melhor desenho poss\u00edvel”, quando se trata de interven\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas, implica em ensaios controlados randomizados adequadamente mascarados.<\/p>\n

Entretanto, h\u00e1 mais ensaios de interven\u00e7\u00f5es farmacol\u00f3gicas sendo conduzidos no tratamento da Covid-19 sem mascaramento das interven\u00e7\u00f5es do que com mascaramento. Alguns ensaios mascaram apenas o participante e n\u00e3o o investigador (single-blind<\/em>). Uma minoria \u00e9 controlada por placebo. Estudos de interven\u00e7\u00f5es n\u00e3o-farmacol\u00f3gicas est\u00e3o sendo ainda menos bem conduzidos, confiando em grande parte em estudos retrospectivos e modelos matem\u00e1ticos de valor incerto.<\/p>\n

N\u00f3s acreditamos que isto seja um potencial desperd\u00edcio de tempo dos participantes e investigadores e, portanto, anti\u00e9tico. Resultados tendenciosos podem distorcer a tomada de decis\u00f5es terap\u00eauticas, as percep\u00e7\u00f5es do p\u00fablico, o investimento na sa\u00fade e o status e o valor da pesquisa m\u00e9dica. Eles podem sugerir falsamente uma falta de equipoise<\/em>, desencorajando os investigadores de realizar ensaios cl\u00ednicos bem desenhados e dificultando o recrutamento para tais estudos. Eles podem resultar em mais danos do que benef\u00edcios.<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

O grito de batalha de Tom Chalmers engloba o que ele havia escrito anteriormente<\/a>, em 1975: “O conceito de que o primeiro paciente doente a receber um novo medicamento, procedimento ou opera\u00e7\u00e3o deve ser randomizado, decorre do reconhecimento da influ\u00eancia perniciosa de ensaios-piloto no adiamento ou elimina\u00e7\u00e3o de um ensaio terap\u00eautico definitivo”, e antes ainda<\/a>, em 1968: “Estou firmemente convencido de que o primeiro paciente a receber um novo agente deve ser randomizado”. \u00c9 uma mensagem que muitas vezes \u00e9 esquecida ou ignorada. Mesmo os ensaios que s\u00e3o registrados como randomizados muitas vezes n\u00e3o especificam o m\u00e9todo de randomiza\u00e7\u00e3o e nem se e como ser\u00e1 feito o sigilo da aloca\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

A randomiza\u00e7\u00e3o efetiva da interven\u00e7\u00e3o sendo estudada ou de seu(s) comparador(es) \u00e9 um componente essencial de ensaios cl\u00ednicos confi\u00e1veis, pois garante que quaisquer diferen\u00e7as nas caracter\u00edsticas que possam influenciar o desfecho entre um grupo de tratamento e um grupo de compara\u00e7\u00e3o surjam por acaso.\u00a0 Os vieses que resultam de uma randomiza\u00e7\u00e3o inadequada t\u00eam sido reconhecidos pelo menos desde o experimento do Lanarkshire School Milk\u00a0<\/a> relatado em 1930. Mas embora o erro de “comparar ma\u00e7\u00e3s e laranjas” seja comumente reconhecido, a epidemia da Covid-19 tem visto uma s\u00e9rie de ensaios cl\u00ednicos sem grupo controle<\/a>\u00a0ou\u00a0randomizados de forma inefetiva<\/a> e cujos resultados n\u00e3o s\u00e3o confi\u00e1veis e podem estar influenciando adversamente a pol\u00edtica de sa\u00fade. A randomiza\u00e7\u00e3o adequada e a manuten\u00e7\u00e3o do sigilo da aloca\u00e7\u00e3o formam o alicerce de um ensaio cl\u00ednico bem desenhado.<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

A escolha do comparador \u00e9 importante. A hip\u00f3tese nula \u00e9 que os tratamentos comparados s\u00e3o igualmente eficazes, e isto \u00e9 mais f\u00e1cil de julgar se o comparador n\u00e3o tem efeito, ou seja, um placebo. Entretanto, surgem dificuldades se o comparador for o “cuidado padr\u00e3o”, sem um placebo (equipe de cuidados e pacientes n\u00e3o s\u00e3o mascarados); ou se for de efic\u00e1cia desconhecida; ou se um placebo for usado quando houver uma alternativa conhecidamente eficaz.<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

Durante um ensaio cl\u00ednico, o mascaramento (ou seja, a oculta\u00e7\u00e3o do conhecimento da interven\u00e7\u00e3o \u00e0 qual os participantes foram designados ap\u00f3s a randomiza\u00e7\u00e3o), para minimizar o risco de vieses<\/a>, \u00e9 igualmente importante. No entanto, o mascaramento \u00e9 ainda mais comumente e imperdoavelmente ignorado nos ensaios da Covid-19 do que a randomiza\u00e7\u00e3o e a oculta\u00e7\u00e3o da aloca\u00e7\u00e3o. Ensaios cl\u00ednicos sobre o uso de cloroquina e hidroxicloroquina, no tratamento de pessoas com Covid-19, exemplificam o problema. Os dados de 142 protocolos registrados para tais ensaios s\u00e3o mostrados na Tabela 1. Dados similares de ensaios cl\u00ednicos atualmente registrados de remdesivir, tocilizumabe e v\u00e1rios corticosteroides s\u00e3o mostrados na Tabela 2.<\/p>\n

Tabela 1.<\/strong> Os n\u00fameros de estudos com mascaramento \u00fanico, duplo ou triplo* de cloroquina, ou hidroxicloroquina, ou ambos, como medicamentos prim\u00e1rios de investiga\u00e7\u00e3o ou como comparadores, atualmente inclu\u00eddos em registros de ensaios cl\u00ednicos em 30 pa\u00edses.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
Grupo de pa\u00edses (n\u00famero de pa\u00edses)<\/strong><\/td>\nN\u00famero de ensaios<\/strong><\/td>\nMascaramento \u00fanico<\/strong><\/td>\nMascaramento duplo, triplo ou qu\u00e1druplo<\/strong><\/td>\nN\u00famero total de ensaios com mascaramento (%)<\/strong><\/td>\n\u00a0<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n
Europa (13)<\/td>\n40<\/td>\n0<\/td>\n13<\/td>\n13 (33%)<\/td>\n<\/td>\n<\/tr>\n
Extremo Priente e Austr\u00e1lia (8)<\/td>\n37<\/td>\n5<\/td>\n4<\/td>\n9 (24%)<\/td>\n<\/td>\n<\/tr>\n
Oriente M\u00e9dio (4)<\/td>\n26<\/td>\n2<\/td>\n8<\/td>\n10 (38%)<\/td>\n<\/td>\n<\/tr>\n
Am\u00e9rica do Norte (2)<\/td>\n26<\/td>\n2<\/td>\n12<\/td>\n14 (54%)<\/td>\n<\/td>\n<\/tr>\n
Am\u00e9rica Latina (3)<\/td>\n13<\/td>\n1<\/td>\n4<\/td>\n5 (38%)<\/td>\n<\/td>\n<\/tr>\n
Total<\/strong><\/td>\n142<\/strong><\/td>\n10<\/strong><\/td>\n41<\/strong><\/td>\n51 (36%)<\/strong><\/td>\n\u00a0<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

* Mascaramento simples (10 estudos): mascaramento relatado de forma variada \u2013 maioria participantes ou avaliadores do desfecho; investigadores prim\u00e1rios em apenas um caso (mas quatro n\u00e3o declarados)<\/em><\/p>\n

Mascaramento duplo (17 estudos): quase sempre participantes, geralmente com investigadores prim\u00e1rios, mas \u00e0s vezes com avaliadores e ocasionalmente com cuidadores<\/em><\/p>\n

Mascaramento triplo (7 estudos): sempre participantes, quase sempre com investigadores e cuidadores<\/em><\/p>\n

Mascaramento qu\u00e1druplo (17 estudos): sempre participantes, investigadores, cuidadores e avaliadores<\/em><\/p>\n

\u00a0<\/strong><\/p>\n

Tabela 2.<\/strong> Os n\u00fameros de estudos com mascaramento sobre remdesivir, tocilizumabe e corticoesteroides atualmente inclu\u00eddos em registros de ensaios cl\u00ednicos, embora nem todos estejam recrutando participantes.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n
Medicamento<\/strong><\/td>\nN\u00famero de ensaios<\/strong><\/td>\nMascaramento singular*<\/strong><\/td>\nMascaramento duplo, triplo ou qu\u00e1druplo<\/strong><\/td>\nN\u00famero total de ensaios com mascaramento (%)<\/strong><\/td>\nN\u00famero de pacientes a ser estudado em ensaios com mascaramento<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n
Remdesivir<\/td>\n11<\/td>\n1<\/td>\n3<\/td>\n4 (36%)<\/td>\n2061\/22,437 (9.2%)<\/td>\n<\/tr>\n
Tocilizumabe<\/td>\n34<\/td>\n1<\/td>\n4<\/td>\n5 (15%)<\/td>\n1590\/10,396 (15%)<\/td>\n<\/tr>\n
Corticoesteroides\u2020<\/strong><\/td>\n49<\/td>\n3<\/td>\n9<\/td>\n12 (24%)<\/td>\n2636\/22.306 (12%)<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

*Excluindo estudos com mascaramento dos participantes apenas<\/em><\/p>\n

\u2020Metilprednisolona (22), dexametasona (6), ciclesonida (6), prednisona ou prednisolona (5), budesonida (5), hidrocortisona (1), n\u00e3o identificado (4)<\/em><\/p>\n

\u00c9 dif\u00edcil avaliar os protocolos registrados, pois diferentes registros relatam diferentes graus de mascaramento, mas est\u00e1 claro que os ensaios cl\u00ednicos mascarados s\u00e3o minorit\u00e1rios. Combinando os ensaios cl\u00ednicos dos quatro tipos de medicamentos, cerca de 120.000 indiv\u00edduos v\u00e3o participar de ensaios que provavelmente nos dar\u00e3o pouca ou nenhuma informa\u00e7\u00e3o \u00fatil, ou, pior ainda, informa\u00e7\u00f5es potencialmente enganosas, exemplificadas pela hidroxicloroquina, que se mostrou em um grande ensaio<\/a> randomizado bem desenhado n\u00e3o ser diferente do placebo, podendo at\u00e9 ser prejudicial. Este \u00e9 um lapso \u00e9tico significativo, considerando que os participantes frequentemente concordam em se expor altruisticamente a riscos de danos a fim de ajudar a avan\u00e7ar a base de evid\u00eancias cl\u00ednicas. Por exemplo, em um estudo<\/a> com 168 pacientes, 84% disseram que ficariam felizes em participar de pesquisas em ensaios cl\u00ednicos e 58% endossaram a afirma\u00e7\u00e3o “Eu acredito que os resultados poderiam ajudar outros pacientes no futuro”.<\/p>\n

Em algumas institui\u00e7\u00f5es, a cloroquina ou a hidroxicloroquina foram consideradas como tratamento padr\u00e3o antes da obten\u00e7\u00e3o de evid\u00eancias. E alguns pesquisadores, a fim de evitar o uso de placebo, alocaram a um grupo controle aqueles que n\u00e3o consentiram em participar, introduzindo assim um vi\u00e9s de sele\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

Ensaios cl\u00ednicos anti\u00e9ticos<\/strong><\/p>\n

Aqui est\u00e3o algumas das formas pelas quais os ensaios podem ficar aqu\u00e9m do que se considera \u00e9tico:<\/p>\n