{"id":3408,"date":"2020-07-09T00:44:19","date_gmt":"2020-07-09T03:44:19","guid":{"rendered":"http:\/\/oxfordbrazilebm.com\/?page_id=3408"},"modified":"2020-07-09T00:44:19","modified_gmt":"2020-07-09T03:44:19","slug":"autorizacao-de-uso-emergencial-de-remdesivir-pela-us-food-and-drug-administration","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/autorizacao-de-uso-emergencial-de-remdesivir-pela-us-food-and-drug-administration\/","title":{"rendered":"Autoriza\u00e7\u00e3o de uso emergencial de remdesivir pela US Food and Drug Administration"},"content":{"rendered":"

[vc_row][vc_column][vc_column_text]Tradutores:\u00a0Ana Paula Pires dos Santos, Luis Eduardo Fontes<\/p>\n

\n

.<\/span><\/p>\n

16 de junho de 2020<\/p>\n

Jeffrey K Aronson, Robin E Ferner*, David Nunan<\/strong><\/p>\n

Em nome da equipe do Oxford COVID-19 Evidence Service Team<\/p>\n

Centro de Medicina Baseada em Evid\u00eancia, Nuffield Department of Primary Care Health Sciences<\/p>\n

Universidade de Oxford<\/p>\n

*Universidade de Birmingham<\/p>\n

Correspond\u00eancia para\u00a0jeffrey.aronson@phc.ox.ac.uk<\/a><\/p>\n

 <\/p>\n

Em 1\u00ba de maio, a US Food and Drug Administration<\/em> (FDA) anunciou que havia emitido Autoriza\u00e7\u00e3o de Uso Emergencial (Emergency Use Authorization<\/em> – EUA) para o uso de remdesivir no tratamento da COVID-19. Aqui est\u00e1 o an\u00fancio, conforme publicado no site<\/a> da FDA:<\/p>\n

“Em 1\u00ba de maio de 2020, a FDA emitiu uma EUA para permitir a distribui\u00e7\u00e3o e utiliza\u00e7\u00e3o de remdesivir por prestadores de servi\u00e7os de sa\u00fade licenciados para tratar adultos e crian\u00e7as hospitalizados com COVID-19 grave. COVID-19 grave \u00e9 definida como pacientes com uma satura\u00e7\u00e3o de oxig\u00eanio (SpO2) \u2264 94% em ar ambiente ou que necessitem de oxig\u00eanio suplementar ou que necessitem de ventila\u00e7\u00e3o mec\u00e2nica ou que necessitem de oxigena\u00e7\u00e3o por membrana extracorp\u00f3rea (ECMO), uma m\u00e1quina cora\u00e7\u00e3o-pulm\u00e3o. A EUA exige que as fichas t\u00e9cnicas que fornecem informa\u00e7\u00f5es importantes sobre o uso de remdesivir no tratamento da COVID-19 sejam disponibilizadas aos prestadores de servi\u00e7os de sa\u00fade e pacientes”.<\/p>\n

O que \u00e9 remdesivir?<\/strong><\/p>\n

Remdesivir (GS-5734) \u00e9 um pr\u00f3-f\u00e1rmaco de um nucleot\u00eddeo de RNA. Seu an\u00e1logo ativo entra e se acumula nas c\u00e9lulas, onde \u00e9 convertido em um metab\u00f3lito trifosfato ativo. Intracelularmente, ele inibe<\/a> a RNA polimerase RNA-dependente viral, o que deve cessar a replica\u00e7\u00e3o viral. Os coronav\u00edrus possuem uma enzima com atividade \u201crevisora\u201d (exoribonuclease<\/a>) que corrige erros na sequ\u00eancia do RNA, potencialmente limitando os efeitos dos inibidores de RNA polimerase, mas o remdesivir pode ser capaz de\u00a0escapar<\/a> desta revis\u00e3o. No laborat\u00f3rio, a\u00a0muta\u00e7\u00e3o<\/a> viral pode levar \u00e0 resist\u00eancia ao remdesivir, mas os v\u00edrus mutantes s\u00e3o menos infecciosos.<\/p>\n

Qual \u00e9 a evid\u00eancia de efic\u00e1cia cl\u00ednica at\u00e9 agora?<\/strong><\/p>\n

Resultados de curto prazo foram relatados para 53 de 61 pacientes com COVID-19 tratados em mais de 20 hospitais diferentes em tr\u00eas continentes, como parte de um programa<\/a> de uso compassivo (chamado “acesso expandido”) organizado pelo fabricante, e n\u00e3o como parte de um ensaio cl\u00ednico. Trinta estavam sendo ventilados e quatro estavam sendo tratados com oxigena\u00e7\u00e3o por membrana extracorp\u00f3rea (ECMO) no in\u00edcio do tratamento com remdesivir. Ap\u00f3s uma mediana de 18 dias, 25\/53 pacientes (47%) tiveram alta hospitalar e 7\/53 (13%) morreram. A mortalidade foi de 5% entre os pacientes que n\u00e3o foram ventilados. A probabilidade geral de melhora em 18 dias foi de 68% (intervalo de confian\u00e7a de 95% 40-80%). Sessenta por cento (32\/53) dos pacientes tiveram um ou mais efeitos adversos, que foram graves em 23% (12\/53). Os efeitos adversos mais comuns foram fun\u00e7\u00e3o hep\u00e1tica anormal, diarreia, erup\u00e7\u00f5es cut\u00e2neas, comprometimento renal e hipotens\u00e3o. Como os autores afirmaram, “A interpreta\u00e7\u00e3o dos resultados deste estudo \u00e9 limitada pelo pequeno tamanho da coorte, pela dura\u00e7\u00e3o relativamente curta do acompanhamento, pela falta potencial de dados devido \u00e0 natureza do programa, pela falta de informa\u00e7\u00f5es sobre oito dos pacientes inicialmente tratados e pela falta de um grupo controle randomizado”.<\/p>\n

Agora foram publicados os resultados de um ensaio<\/a> randomizado duplo-cego multic\u00eantrico chin\u00eas de remdesivir com pacientes com COVID-19 grave em dez hospitais da prov\u00edncia de Hubei, ap\u00f3s a publica\u00e7\u00e3o de um protocolo em 6 de fevereiro (NCT04257656<\/a>). Em 237 pacientes, 158 dos quais receberam remdesivir 200 mg intravenoso no primeiro dia e 100 mg\/dia a partir de ent\u00e3o durante 10 dias e 79 dos quais receberam placebo, n\u00e3o houve mudan\u00e7a estatisticamente significativa no tempo de melhora cl\u00ednica: mediana 21 (intervalo interquart\u00edlico – IQR- 13-28) versus 23 (IQR 15-28) dias. N\u00e3o houve diferen\u00e7a na taxa de efeitos adversos (66% versus 64% dos pacientes); o tratamento com remdesivir foi interrompido precocemente por causa dos efeitos adversos em 18 pacientes (12%) versus quatro pacientes (5%) nos quais o placebo foi interrompido precocemente (estatisticamente n\u00e3o significativo). Embora um efeito sobre a carga viral tivesse sido esperado, em vista do mecanismo de a\u00e7\u00e3o do remdesivir, isso n\u00e3o foi observado. Este ensaio, cujos autores originalmente planejavam recrutar 453 pacientes, foi encerrado<\/a> antes do previsto em 15 de abril devido \u00e0 falta de participantes quando a epidemia ficou sob controle na prov\u00edncia de Hubei.<\/p>\n

Em 5 de fevereiro os mesmos pesquisadores registraram um protocolo de outro estudo similar<\/a>, com a inten\u00e7\u00e3o de recrutar 308 pacientes com doen\u00e7a leve ou moderada (NCT04252664); este estudo foi suspenso em 15 de abril e nenhum dado foi publicado.<\/p>\n

Desde ent\u00e3o, dados incompletos e n\u00e3o revisados de outros estudos foram liberados para o dom\u00ednio p\u00fablico. Mais recentemente<\/a> (30 de abril), Anthony Fauci tornou p\u00fablicas algumas conclus\u00f5es sobre um estudo sendo conduzido pelo Instituto Nacional de Alergias e Doen\u00e7as Infecciosas (NIAID), sem fornecer os m\u00e9todos ou dados nos quais as conclus\u00f5es se baseavam, dizendo que ele tinha a obriga\u00e7\u00e3o \u00e9tica de revelar que o remdesivir parecia encurtar o tempo de recupera\u00e7\u00e3o, de forma que os pacientes em uso do placebo pudessem ter acesso ao medicamento. Como os resultados completos deste ensaio n\u00e3o foram publicados, nem como um preprint<\/em>, isto \u00e9 muito incomum e in\u00fatil para os m\u00e9dicos que tentam tomar decis\u00f5es em nome dos seus pacientes.<\/p>\n

Como \u00e9 obtida a autoriza\u00e7\u00e3o de uso emergencial?<\/strong><\/p>\n

Os processos pelos quais uma autoriza\u00e7\u00e3o de uso emergencial \u00e9 obtida s\u00e3o detalhados no Ap\u00eandice.<\/p>\n

O que isso significa na pr\u00e1tica?<\/strong><\/p>\n

A decis\u00e3o da FDA n\u00e3o significa que os fabricantes tenham recebido permiss\u00e3o para comercializar o produto, apenas que os m\u00e9dicos que trabalham em hospitais poder\u00e3o obt\u00ea-lo e utiliz\u00e1-lo em um regime de dosagem declarada para pacientes com COVID-19 grave confirmada ou suspeita que estejam doentes a ponto de necessitar de oxig\u00eanio suplementar ou ventila\u00e7\u00e3o mec\u00e2nica ou oxigena\u00e7\u00e3o por membrana extracorp\u00f3rea (ECMO).<\/p>\n

Coment\u00e1rio<\/strong><\/p>\n

Em seu documento de orienta\u00e7\u00e3o, a FDA faz v\u00e1rias recomenda\u00e7\u00f5es sobre o tipo de informa\u00e7\u00e3o que as empresas farmac\u00eauticas devem apresentar ao solicitar a Autoriza\u00e7\u00e3o de Uso Emergencial (veja o Ap\u00eandice). Todas as recomenda\u00e7\u00f5es da FDA s\u00e3o rotuladas como “n\u00e3o obrigat\u00f3rias”, e sem saber a extens\u00e3o e a qualidade das informa\u00e7\u00f5es que foram fornecidas \u00e0 FDA sob estes regulamentos, \u00e9 imposs\u00edvel comentar se foi justificado emitir a Autoriza\u00e7\u00e3o de Uso Emergencial.<\/p>\n

Em uma pandemia \u00e9 desej\u00e1vel que os tratamentos sejam avaliados rapidamente, mas os cl\u00ednicos precisam saber como melhor tratar seus pacientes. Embora a FDA tenha concedido a autoriza\u00e7\u00e3o emergencial para remdesivir, ainda n\u00e3o sabemos se ele \u00e9 eficaz. As evid\u00eancias que vimos at\u00e9 agora sugerem que se o remdesivir \u00e9 eficaz, seus efeitos s\u00e3o pequenos. Ele pode reduzir a dura\u00e7\u00e3o da doen\u00e7a em pessoas com quadros graves, o que seria bem-vindo e poderia ser custo-efetivo, supondo que os benef\u00edcios superem os danos. Entretanto, a quest\u00e3o cl\u00ednica mais importante \u00e9 se o remdesivir reduz a mortalidade geral, e n\u00e3o vimos nenhum dado que demonstre que ele reduz.<\/p>\n

\u00c9 poss\u00edvel que haja evid\u00eancias adicionais que ainda n\u00e3o s\u00e3o de dom\u00ednio p\u00fablico, mas sem ver essas evid\u00eancias, \u00e9 dif\u00edcil comentar. O que nos foi dito \u00e9 que o estudo NIAID mostrou um pequeno benef\u00edcio no tempo de recupera\u00e7\u00e3o, mas ainda n\u00e3o vimos os detalhes dos dados completos, incluindo – por exemplo – se os grupos controle e tratamento estavam bem pareados. N\u00f3s tamb\u00e9m n\u00e3o sabemos se os resultados se encaixam com os do ensaio anterior chin\u00eas menor, no qual a diferen\u00e7a entre os tratamentos era muito menos \u00f3bvia.<\/p>\n

Revis\u00f5es ou publica\u00e7\u00f5es r\u00e1pidas s\u00e3o bem-vindas. Elas s\u00e3o especialmente importantes quando mostram que uma interven\u00e7\u00e3o melhora desfechos cl\u00ednicos importantes. Entretanto, os padr\u00f5es de evid\u00eancia devem ser mantidos elevados. A sugest\u00e3o de resultados positivos pode levar \u00e0 confus\u00e3o e possivelmente beneficiar mais os acionistas do que os pacientes. Os fabricantes, a Gilead, anunciaram que distribuir\u00e3o 1,5 milh\u00f5es de doses de remdesivir, mas os cl\u00ednicos ainda n\u00e3o sabem se o remdesivir seria a escolha certa de tratamento para seus pacientes. Mesmo que fosse, eles n\u00e3o sabem quando seria melhor administr\u00e1-lo.<\/p>\n

Nota de rodap\u00e9:<\/strong> Em 28 de mar\u00e7o de 2020, a FDA emitiu EUAs para permitir tanto o sulfato de hidroxicloroquina<\/a> quanto os produtos de fosfato de cloroquina<\/a>, doados \u00e0 Estrat\u00e9gia de Estocagem Nacional (Strategic National Stockpile<\/em> – SNS), para serem distribu\u00eddos “para tratar adultos e adolescentes que pesam 50 kg ou mais e est\u00e3o hospitalizados com COVID-19 para os quais um ensaio cl\u00ednico n\u00e3o est\u00e1 dispon\u00edvel ou a participa\u00e7\u00e3o n\u00e3o \u00e9 vi\u00e1vel”. A evid\u00eancia de que esses medicamentos s\u00e3o eficazes na COVID-19 \u00e9 insignificante<\/a>, e h\u00e1 evid\u00eancias de que eles podem ter um balan\u00e7o benef\u00edcio-dano desfavor\u00e1vel.<\/p>\n

Nota adicionada em 16 de junho: Em 15 de junho, a FDA revogou<\/a> a autoriza\u00e7\u00e3o de uso emergencial (EUA) que permitia que o fosfato de cloroquina e o sulfato de hidroxicloroquina, doados \u00e0 Estrat\u00e9gia de Estocagem Nacional fossem usados para tratar certos pacientes hospitalizados com COVID-19 quando um ensaio cl\u00ednico n\u00e3o estivesse dispon\u00edvel ou a participa\u00e7\u00e3o em um ensaio cl\u00ednico n\u00e3o fosse vi\u00e1vel. A FDA disse que os crit\u00e9rios legais para a emiss\u00e3o de uma EUA n\u00e3o eram mais cumpridos e que os medicamentos “provavelmente n\u00e3o seriam eficazes no tratamento da COVID-19 para os usos autorizados na EUA”.<\/p>\n

Ap\u00eandice: Como \u00e9 obtida a autoriza\u00e7\u00e3o de uso emergencial<\/strong><\/p>\n

A autoriza\u00e7\u00e3o de uso emergencial est\u00e1 regulamentada na se\u00e7\u00e3o 564 do US Federal Food Drug and Cosmetic Act<\/em>, cuja vers\u00e3o original data de 1938<\/a>.<\/p>\n

Os processos envolvidos est\u00e3o apresentados em um documento<\/a> intitulado “Autoriza\u00e7\u00e3o de Uso Emergencial de Produtos M\u00e9dicos e Autoridades Relacionadas. Orienta\u00e7\u00e3o para a Ind\u00fastria e Outras Partes Interessadas”, emitido em janeiro de 2017.<\/p>\n

A FDA pode emitir tal autoriza\u00e7\u00e3o “n\u00e3o apenas durante uma emerg\u00eancia para apoiar uma resposta r\u00e1pida de sa\u00fade p\u00fablica, mas tamb\u00e9m para um potencial significativo de uma emerg\u00eancia (por exemplo, antes de uma emerg\u00eancia)”.<\/p>\n

O principal crit\u00e9rio para autoriza\u00e7\u00e3o \u00e9 que exista “uma emerg\u00eancia de sa\u00fade p\u00fablica, ou um potencial significativo para uma emerg\u00eancia de sa\u00fade p\u00fablica, que afete, ou tenha um potencial significativo para afetar, a seguran\u00e7a nacional ou a sa\u00fade e seguran\u00e7a dos cidad\u00e3os dos Estados Unidos que vivem no exterior, e que envolva um agente ou agentes CBRN [qu\u00edmicos, biol\u00f3gicos, radiol\u00f3gicos ou nucleares], ou uma doen\u00e7a ou condi\u00e7\u00e3o que possa ser atribu\u00edda a tal(is) agente(s)”.<\/p>\n

Os medicamentos e usos de produtos m\u00e9dicos que s\u00e3o eleg\u00edveis para tal autoriza\u00e7\u00e3o incluem aqueles que ainda n\u00e3o est\u00e3o “aprovados, liberados ou licenciados”.<\/p>\n

Para interven\u00e7\u00f5es m\u00e9dicas, os quatro crit\u00e9rios estatut\u00e1rios a seguir devem ser satisfeitos:<\/p>\n

    \n
  1. Doen\u00e7a ou condi\u00e7\u00e3o s\u00e9ria ou potencialmente fatal<\/em><\/strong><\/li>\n<\/ol>\n

    O agente CBRN a ser tratado “deve ser capaz de causar uma doen\u00e7a ou condi\u00e7\u00e3o s\u00e9ria ou potencialmente fatal”.<\/p>\n

      \n
    1. Evid\u00eancia de Efetividade<\/em><\/strong><\/li>\n<\/ol>\n

      Deve haver evid\u00eancia de que o produto “pode ser efetivo para prevenir, diagnosticar ou tratar doen\u00e7as ou condi\u00e7\u00f5es graves ou que ponham em risco a vida”. No caso de um agente terap\u00eautico, o efeito pode incluir a mitiga\u00e7\u00e3o do problema, n\u00e3o necessariamente a cura.<\/p>\n

      \u200b<\/strong> c. An\u00e1lise de Risco-Benef\u00edcio <\/em><\/strong><\/p>\n

      Isto \u00e9 o que hoje \u00e9 mais comumente chamado de avalia\u00e7\u00e3o do balan\u00e7o benef\u00edcio-dano, reconhecendo que o risco \u00e9 uma probabilidade e o benef\u00edcio um desfecho e que, portanto, os dois n\u00e3o s\u00e3o comensur\u00e1veis. Neste caso, a probabilidade dos benef\u00edcios conhecidos e potenciais do produto deve superar os riscos conhecidos e potenciais de dano devido ao produto. Esta avalia\u00e7\u00e3o deve considerar “a amea\u00e7a material imposta pelo agente CBRN”. Ela tamb\u00e9m leva em conta “a totalidade das evid\u00eancias cient\u00edficas”. Isto “pode incluir (mas n\u00e3o est\u00e1 limitado a): resultados de ensaios cl\u00ednicos nacionais e estrangeiros, dados de efic\u00e1cia in vivo de modelos animais, e dados in vitro”. Tamb\u00e9m inclui uma avalia\u00e7\u00e3o “da qualidade e quantidade das evid\u00eancias dispon\u00edveis, dado o estado atual do conhecimento cient\u00edfico”.<\/p>\n

        \n
      1. Aus\u00eancia de alternativas<\/em><\/strong><\/li>\n<\/ol>\n

        Estipula-se que “n\u00e3o deve haver alternativa adequada, aprovada e dispon\u00edvel para o produto candidato” ou que “um produto alternativo em potencial pode ser considerado ‘indispon\u00edvel’ se n\u00e3o houver suprimento suficiente” ou se for “contraindicado para circunst\u00e2ncias ou popula\u00e7\u00f5es especiais (por exemplo crian\u00e7as, indiv\u00edduos imunocomprometidos, ou indiv\u00edduos com alergia \u00e0 droga), se uma forma de dosagem de um produto aprovado for inadequada para uso em uma popula\u00e7\u00e3o especial (por exemplo, um comprimido para indiv\u00edduos que n\u00e3o podem engolir comprimidos), ou se o agente for ou puder ser resistente a produtos alternativos aprovados e dispon\u00edveis”.<\/p>\n

        Recomenda-se que as seguintes informa\u00e7\u00f5es sejam apresentadas em qualquer solicita\u00e7\u00e3o:<\/p>\n

          \n
        • uma descri\u00e7\u00e3o do produto e seu uso pretendido;<\/li>\n<\/ul>\n
            \n
          • uma descri\u00e7\u00e3o do status de aprova\u00e7\u00e3o do produto pelo FDA (por exemplo, se o produto n\u00e3o \u00e9 aprovado ou se \u00e9 aprovado mas a autoriza\u00e7\u00e3o \u00e9 para um uso n\u00e3o aprovado); se o produto ou o uso pretendido est\u00e1 sob investiga\u00e7\u00e3o; se o produto \u00e9 aprovado em um pa\u00eds estrangeiro para o uso proposto ou para outro uso; informa\u00e7\u00f5es sobre tal uso;<\/li>\n<\/ul>\n
              \n
            • \u00a0a necessidade do produto, incluindo a identifica\u00e7\u00e3o de qualquer produto(s) alternativo(s) aprovado(s) e sua disponibilidade e adequa\u00e7\u00e3o para o uso proposto, e a(s) necessidade(s) n\u00e3o satisfeita(s) que a autoriza\u00e7\u00e3o trataria;<\/li>\n
            • informa\u00e7\u00f5es sobre seguran\u00e7a e efetividade dispon\u00edveis para o produto;<\/li>\n
            • uma discuss\u00e3o dos riscos e benef\u00edcios (ou seja, o balan\u00e7o entre benef\u00edcio e dano);<\/li>\n
            • informa\u00e7\u00f5es sobre qu\u00edmica, fabrica\u00e7\u00e3o e controles;<\/li>\n
            • informa\u00e7\u00f5es sobre a quantidade dispon\u00edvel e potencialmente dispon\u00edvel por fabrica\u00e7\u00e3o posterior;<\/li>\n<\/ul>\n
                \n
              • informa\u00e7\u00f5es compar\u00e1veis a um folheto informativo aprovado pela FDA ou instru\u00e7\u00f5es de uso.<\/li>\n<\/ul>\n
                  \n
                • informa\u00e7\u00f5es em apoio a uma extens\u00e3o da data de validade do r\u00f3tulo de um produto (n\u00e3o relevante neste caso);<\/li>\n<\/ul>\n
                    \n
                  • informa\u00e7\u00f5es sobre o direito de confiar em evid\u00eancias previamente apresentadas.<\/li>\n<\/ul>\n

                    A FDA tamb\u00e9m delineia separadamente o tipo de “informa\u00e7\u00e3o de seguran\u00e7a”, ou seja, informa\u00e7\u00e3o sobre danos potenciais, que deve ser submetida e “antecipa que, para alguns produtos, os dados de ensaios cl\u00ednicos controlados estar\u00e3o dispon\u00edveis. … A FDA espera interpretar as informa\u00e7\u00f5es de seguran\u00e7a \u00e0 luz da gravidade da condi\u00e7\u00e3o cl\u00ednica, diagn\u00f3sticos alternativos, profilaxia ou terapias alternativas (se houver), e as circunst\u00e2ncias espec\u00edficas da emerg\u00eancia ou amea\u00e7a de emerg\u00eancia”.<\/p>\n

                    Outros dados recomendados para inclus\u00e3o em um pedido s\u00e3o:<\/p>\n

                      \n
                    • relat\u00f3rios de estudo bem organizados que forne\u00e7am uma avalia\u00e7\u00e3o e an\u00e1lise completa, incluindo quaisquer an\u00e1lises estat\u00edsticas dos dados dispon\u00edveis sobre seguran\u00e7a e efic\u00e1cia e uma interpreta\u00e7\u00e3o dos resultados. Se ainda n\u00e3o houver relat\u00f3rios finais do estudo, quaisquer an\u00e1lise interinas dispon\u00edveis devem ser fornecidas e claramente identificadas como tal;<\/li>\n<\/ul>\n
                        \n
                      • fontes de dados para estudos cl\u00ednicos, estudos laboratoriais n\u00e3o cl\u00ednicos e quaisquer estudos com animais que contribuam para avaliar a atividade ou efetividade do produto no tratamento da doen\u00e7a ou condi\u00e7\u00e3o subjacente ou uma doen\u00e7a ou condi\u00e7\u00e3o estreitamente relacionada, tais como tabula\u00e7\u00f5es de relatos de caso para estudos-chave; formul\u00e1rios de relatos de caso para todos os pacientes que morreram durante os estudos cl\u00ednicos e para todas as pessoas que n\u00e3o completaram o estudo devido a um efeito adverso, independentemente da causalidade; relatos relevantes na literatura publicada; e tradu\u00e7\u00f5es de materiais que estejam em um idioma diferente do ingl\u00eas;<\/li>\n
                      • medidas tomadas para mitigar os riscos ou otimizar os benef\u00edcios;<\/li>\n
                      • limita\u00e7\u00f5es, incerteza e lacunas de dados;<\/li>\n<\/ul>\n
                          \n
                        • uma descri\u00e7\u00e3o das contraindica\u00e7\u00f5es e precau\u00e7\u00f5es, tais como normalmente inclu\u00eddas na bula de um produto medicinal.<\/li>\n<\/ul>\n

                          Rescis\u00e3o de uma autoriza\u00e7\u00e3o<\/strong><\/p>\n

                          Uma autoriza\u00e7\u00e3o pode ser encerrada quando as circunst\u00e2ncias que precipitaram a declara\u00e7\u00e3o tiverem cessado ou o status de aprova\u00e7\u00e3o do produto tiver mudado, de tal forma que o(s) uso(s) autorizado(s) do produto n\u00e3o fique mais sem aprova\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

                          Aviso:<\/strong> o artigo n\u00e3o foi revisado por pares; ele n\u00e3o deve substituir o julgamento cl\u00ednico individual e as fontes citadas devem ser verificadas. As opini\u00f5es expressas neste coment\u00e1rio representam as opini\u00f5es dos autores e n\u00e3o necessariamente as da institui\u00e7\u00e3o anfitri\u00e3, do NHS, do NIHR, ou do Departamento de Sa\u00fade e Assist\u00eancia Social. Os pontos de vista n\u00e3o s\u00e3o um substituto para o aconselhamento m\u00e9dico profissional.<\/p>\n

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                          [vc_row][vc_column][vc_column_text]Tradutores:\u00a0Ana Paula Pires dos Santos, Luis Eduardo Fontes . 16 de junho de 2020 Jeffrey K Aronson, Robin E Ferner*, David Nunan Em nome da equipe do Oxford COVID-19 Evidence Service Team Centro de Medicina Baseada em Evid\u00eancia, Nuffield Department of Primary Care Health Sciences Universidade de Oxford *Universidade de Birmingham Correspond\u00eancia para\u00a0jeffrey.aronson@phc.ox.ac.uk   Em…<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"parent":0,"menu_order":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"footnotes":""},"class_list":["post-3408","page","type-page","status-publish","hentry","description-off"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/3408","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/pages"}],"about":[{"href":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/types\/page"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=3408"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/3408\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":3409,"href":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/3408\/revisions\/3409"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=3408"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}