{"id":2898,"date":"2020-05-25T16:00:24","date_gmt":"2020-05-25T15:00:24","guid":{"rendered":"http:\/\/oxfordbrazilebm.com\/?page_id=2898"},"modified":"2020-05-25T16:00:24","modified_gmt":"2020-05-25T15:00:24","slug":"fda-autorizou-o-uso-de-remdesivir-para-pacientes-com-covid-19-mas-nao-ha-boas-evidencias-de-que-reduza-a-mortalidade","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/fda-autorizou-o-uso-de-remdesivir-para-pacientes-com-covid-19-mas-nao-ha-boas-evidencias-de-que-reduza-a-mortalidade\/","title":{"rendered":"FDA autorizou o uso de remdesivir para pacientes com COVID-19, mas n\u00e3o h\u00e1 boas evid\u00eancias de que reduza a mortalidade"},"content":{"rendered":"

[vc_row][vc_column][vc_column_text]Tradutores:\u00a0Carine Raquel Blatt, Luis Eduardo Fontes<\/p>\n

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12 de maio de 2020
\nHenry M. Drysdale, Nicholas J. DeVito, Jeffrey K. Aronson
\nCorrespond\u00eancia para henry.drysdale@phc.ox.ac.uk<\/p>\n

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H\u00e1 duas semanas, o Instituto Nacional de Sa\u00fade (NIH) anunciou em comunicado \u00e0 imprensa que seu ensaio cl\u00ednico sobre o medicamento antiviral experimental remdesivir, conduzido pelo Instituto Nacional de Alergia e Doen\u00e7as Infecciosas (NIAID), mostra que ele “acelera a recupera\u00e7\u00e3o da COVID-19 avan\u00e7ada”. Os pacientes do estudo que receberam remdesivir tiveram um tempo de recupera\u00e7\u00e3o 31% mais r\u00e1pido do que aqueles que receberam placebo. No mesmo dia, o Dr. Anthony Fauci anunciou na Sala Oval que o estudo demonstra “um efeito positivo claro e significativo”, e que o remdesivir “ser\u00e1 o padr\u00e3o de cuidado”, mas ele n\u00e3o deu nenhuma informa\u00e7\u00e3o sobre os achados que o levaram a chegar a essa conclus\u00e3o. Dois dias depois, o FDA emitiu uma “autoriza\u00e7\u00e3o de uso emergencial”, o que significa que o remdesivir agora pode ser “distribu\u00eddo e utilizado por prestadores de servi\u00e7os de sa\u00fade licenciados para tratar adultos e crian\u00e7as hospitalizadas com COVID-19 grave”. A Organiza\u00e7\u00e3o Mundial da Sa\u00fade (OMS) est\u00e1 agora engajada com o governo dos EUA para tornar o remdesivir amplamente dispon\u00edvel.<\/p>\n

Isto pode parecer um progresso importante em um momento dif\u00edcil. No entanto, h\u00e1 problemas com o ensaio do NIAID e com a forma como os resultados t\u00eam sido utilizados. Al\u00e9m do comunicado de imprensa em que o NIH mencionou dois resultados, o ensaio em si permanece in\u00e9dito, portanto n\u00e3o temos informa\u00e7\u00f5es sobre os m\u00e9todos, outros desfechos (como a necessidade de ventila\u00e7\u00e3o), resultados completos, ou como os dados foram analisados. Este contexto \u00e9 essencial para que m\u00e9dicos, pacientes e formuladores de pol\u00edticas interpretem os resultados do estudo com precis\u00e3o e fa\u00e7am um julgamento informado sobre os benef\u00edcios e danos do remdesivir, mas ao inv\u00e9s disso, um \u00fanico resultado positivo isolado est\u00e1 sendo usado para informar pol\u00edticas e decis\u00f5es de tratamento em grande escala. Uma an\u00e1lise mais detalhada \u00e9 prometida em um “pr\u00f3ximo relat\u00f3rio”, sem uma linha de tempo espec\u00edfica fornecida. Isto \u00e9 indefens\u00e1vel: o NIAID deve publicar os m\u00e9todos e resultados completos do estudo, incluindo todos os desfechos e eventos adversos, para revis\u00e3o e discuss\u00e3o cr\u00edtica pelos pares, antes que os resultados sejam usados para informar o tratamento generalizado dos pacientes.<\/p>\n

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De acordo com o Washington Post, o Dr. Fauci disse que “ele recebeu um relat\u00f3rio dos l\u00edderes do estudo na segunda-feira”. Ele disse que anunciou os resultados preliminares mais cedo, antes de serem publicados, por preocupa\u00e7\u00f5es \u00e9ticas, para que os pacientes que recebem o placebo possam optar por receber o medicamento em seu lugar”. Como n\u00e3o foi demonstrado nenhum benef\u00edcio de mortalidade por remdesivir, a decis\u00e3o de parar o bra\u00e7o do estudo que usa o placebo com base nestes achados pode ser prematura. H\u00e1 outro problema com a interrup\u00e7\u00e3o do estudo mais cedo: o efeito do remdesivir sobre a mortalidade neste estudo mostra atualmente um resultado n\u00e3o significativo (P=0,059); resultados adicionais podem fornecer o poder necess\u00e1rio para dar uma resposta mais definitiva, mas n\u00e3o h\u00e1 garantia de que o valor de P continuar\u00e1 a cair \u00e0 medida que o estudo prosseguir. A tend\u00eancia aparente de signific\u00e2ncia pode se reverter, mas n\u00e3o saberemos disso se o estudo for interrompido mais cedo.<\/p>\n

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H\u00e1 outras preocupa\u00e7\u00f5es sobre o julgamento do estudo com o remdesivir do NIAID: 13 dias antes do comunicado de imprensa do NIH e da declara\u00e7\u00e3o do Dr. Fauci na Casa Branca, os pesquisadores que estavam executando o ensaio remdesivir trocaram seu desfecho prim\u00e1rio no ClinicalTrials.gov. Eles originalmente pretendiam avaliar o remdesivir usando uma escala de 7 pontos, incluindo quantos pacientes que receberam remdesivir ou placebo morreram, e quantos necessitaram de ventila\u00e7\u00e3o mec\u00e2nica. Em vez disso, em 16 de abril, os participantes do estudo trocaram o resultado prim\u00e1rio registrado no ClinicalTrials.gov para “tempo de recupera\u00e7\u00e3o”: este \u00e9 o resultado positivo e estatisticamente significativo relatado pelo NIH que levou \u00e0 r\u00e1pida autoriza\u00e7\u00e3o de remdesivir pelo FDA. No registro do ClincialTrials.gov para o estudo tamb\u00e9m h\u00e1 uma lista de 27 desfechos adicionais al\u00e9m dos dois relatados no comunicado de imprensa, incluindo mortalidade no 14\u00ba e 29\u00ba dia: nenhum destes 27 desfechos adicionais foi reportado at\u00e9 o momento.<\/p>\n

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A mudan\u00e7a de resultados n\u00e3o \u00e9 necessariamente um problema: as diretrizes do CONSORT sobre o relato de estudos cl\u00ednicos afirmam que \u00e9 aceit\u00e1vel mudar os desfechos durante o curso de um estudo, mas que quaisquer mudan\u00e7as devem ser declaradas, e as raz\u00f5es devem ser explicitadas quando os resultados do estudo forem relatados. O problema vem quando a mudan\u00e7a de desfechos n\u00e3o \u00e9 declarada pelos pesquisadores que conduzem o estudo, pois isso engana o leitor e aumenta as chances de resultados falso-positivos. Infelizmente, isto \u00e9 comum; a maior revis\u00e3o sistem\u00e1tica mostra que cerca de um ter\u00e7o dos desfechos prim\u00e1rios s\u00e3o trocados. Mais recentemente, o estudo COMPARE mostrou que cerca de um quarto dos desfechos prim\u00e1rios nas principais revistas m\u00e9dicas foram trocados sem qualquer declara\u00e7\u00e3o de mudan\u00e7a. Em \u00faltima an\u00e1lise, a troca n\u00e3o declarada de desfechos pode levar a danos ao paciente: em 2001, o “estudo 329” relatou resultados positivos para o uso de paroxetina em adolescentes com depress\u00e3o. Entretanto, esses desfechos haviam sido trocados silenciosamente, e quando os dados completos foram analisados em 2014, a paroxetina foi considerada ineficaz para a depress\u00e3o, e associada a aumentos significativos no suic\u00eddio. Isto n\u00e3o foi descoberto at\u00e9 que milh\u00f5es de prescri\u00e7\u00f5es tivessem sido emitidas.<\/p>\n

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No caso do estudo com o remdesivir do NIAID, o problema \u00e9 que este novo desfecho prim\u00e1rio foi usado para informar as principais decis\u00f5es de pol\u00edtica e tratamento sem um relato completo dos outros resultados (como a necessidade de ventila\u00e7\u00e3o) ou uma declara\u00e7\u00e3o adequada da modifica\u00e7\u00e3o. Ap\u00f3s perguntas do p\u00fablico e da imprensa sobre a mudan\u00e7a do desfecho do estudo, o NIAID respondeu em um e-mail para um rep\u00f3rter da CNBC, declarando “Os estat\u00edsticos do NIAID realizaram a modelagem do que acontece se o dia certo n\u00e3o for escolhido para avalia\u00e7\u00e3o, o que revelou que os efeitos significativos do tratamento poderiam ser perdidos com aquele desfecho prim\u00e1rio”. O tempo para a recupera\u00e7\u00e3o evita essa quest\u00e3o”. O NIAID tamb\u00e9m afirmou “Esta mudan\u00e7a no desfecho prim\u00e1rio foi realizada sem qualquer conhecimento dos dados do ACTT, antes que qualquer dado provis\u00f3rio estivesse dispon\u00edvel”, implicando que n\u00e3o poderia haver vi\u00e9s na modifica\u00e7\u00e3o do desfecho. Entretanto, a resposta do NIAID \u00e9 problem\u00e1tica: implica que o novo desfecho prim\u00e1rio foi escolhido porque era prov\u00e1vel que desse um resultado positivo, ao inv\u00e9s de ser um desfecho importante para pacientes com COVID-19; e n\u00e3o cont\u00e9m nenhuma explica\u00e7\u00e3o do porqu\u00ea deste resultado ter sido levado adiante antes que qualquer outra informa\u00e7\u00e3o ou resultado do estudo fosse liberado para revis\u00e3o cr\u00edtica pelos pares.<\/p>\n

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Isto levanta um outro ponto: o desfecho utilizado para impulsionar a autoriza\u00e7\u00e3o r\u00e1pida do remdesivir, tempo de recupera\u00e7\u00e3o, \u00e9 muito menos \u00fatil que outros desfechos, particularmente a morte, mas tamb\u00e9m a necessidade de ventila\u00e7\u00e3o mec\u00e2nica e os efeitos adversos do medicamento. A redu\u00e7\u00e3o do tempo de recupera\u00e7\u00e3o para pacientes com COVID-19 pode representar benef\u00edcios como a minimiza\u00e7\u00e3o dos efeitos posteriores da doen\u00e7a, ou a redu\u00e7\u00e3o dos custos de sa\u00fade. No entanto, o tempo de recupera\u00e7\u00e3o \u00e9, na melhor das hip\u00f3teses, um marcador substituto de efic\u00e1cia. Com uma pandemia global de um novo v\u00edrus que causa doen\u00e7as respirat\u00f3rias graves, m\u00e9dicos e pacientes precisam saber se o remdesivir reduz o n\u00famero de pessoas morrendo de COVID-19; se reduz a necessidade de ventila\u00e7\u00e3o, que tem efeitos adversos significativos e pode sobrecarregar os servi\u00e7os de sa\u00fade; e se o pr\u00f3prio medicamento causa rea\u00e7\u00f5es adversas. Como disse o Dr. Peter Bach, do Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre, em recente artigo da STATNews sobre o estudo “A raz\u00e3o pela qual fechamos toda a nossa sociedade n\u00e3o \u00e9 para evitar que os pacientes do COVID-19 passem mais alguns dias no hospital”. \u00c9 para evitar que os pacientes morram”. A mortalidade \u00e9<\/p>\n

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Isto nos leva ao aspecto mais preocupante da autoriza\u00e7\u00e3o r\u00e1pida do remdesivir: ainda n\u00e3o h\u00e1 boas evid\u00eancias de que o remdesivir reduza o n\u00famero de pessoas que morrem da COVID-19. Em um recente ensaio de remdesivir publicado na Lancet, o remdesivir n\u00e3o reduziu a mortalidade, o tempo de melhora cl\u00ednica, a dura\u00e7\u00e3o da ventila\u00e7\u00e3o mec\u00e2nica ou a carga viral. O NIAID afirmou que seu ensaio de remdesivir n\u00e3o mostrou redu\u00e7\u00e3o significativa na mortalidade (8% vs 11%, P = 0,059). Nenhum dos estudos foi capaz de atingir a conclus\u00e3o completa. Isto \u00e9 preocupante: a r\u00e1pida dissemina\u00e7\u00e3o e uso do remdesivir para tratar pacientes com COVID-19 desviar\u00e1 o financiamento de outros recursos vitais de sa\u00fade e esfor\u00e7os de pesquisa, e pode n\u00e3o salvar uma \u00fanica vida.<\/p>\n

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A COVID-19 \u00e9 uma doen\u00e7a nova, e n\u00e3o temos o luxo de ter evid\u00eancias de boa qualidade para orientar o diagn\u00f3stico, progn\u00f3stico ou tratamento. Na tomada de decis\u00f5es atuais de tratamento devemos, portanto, contar com avalia\u00e7\u00f5es r\u00e1pidas dos resultados emergentes de uma s\u00e9rie de esfor\u00e7os de pesquisa, a fim de tomar as melhores decis\u00f5es cl\u00ednicas e pol\u00edticas poss\u00edveis com os dados dispon\u00edveis para n\u00f3s. No entanto, a troca n\u00e3o declarada de desfechos, a utiliza\u00e7\u00e3o de resultados isolados sem a publica\u00e7\u00e3o do estudo completo, e o pensamento desejoso em torno de resultados modestos com desfechos substitutos, n\u00e3o ajudam os pacientes que sofrem e morrem com a COVID-19 hoje. Certamente n\u00e3o ajudar\u00e1 os pacientes que ser\u00e3o infectados mais tarde, quando surgir outra epidemia de COVID-19.<\/p>\n

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Link para o original: <\/strong>https:\/\/www.cebm.net\/covid-19\/the-fda-has-authorised-remdesivir-for-use-in-covid-19-patients-but-theres-no-good-evidence-it-reduces-mortality\/<\/a><\/p>\n

\u00a0<\/strong><\/p>\n

Nome dos autores e afilia\u00e7\u00f5es: <\/strong><\/p>\n

Henry M Drysdale \u00e9 pesquisador cl\u00ednico do DataLab, da Universidade de Oxford, e m\u00e9dico do NHS. Seu trabalho acad\u00eamico est\u00e1 focado na integridade nas pesquisas acad\u00eamicas e no NHS. Henry foi co-fundador do projeto COMPARE, que monitorou a troca de resultados em 5 grandes revistas m\u00e9dicas.<\/p>\n

COI: HMD tem sido empregado em bolsas da Laura e John Arnold Foundation.<\/p>\n

Nicholas J. DeVito \u00e9 estudante de doutorado no Departamento de Ci\u00eancias da Sa\u00fade da Aten\u00e7\u00e3o Prim\u00e1ria de Nuffield, Universidade de Oxford. Ele estuda transpar\u00eancia em pesquisa biom\u00e9dica covid19.trialstracker.net como parte do DataLab e do Centre for Evidence-Based Medicine.<\/p>\n

COI: NJD recebe uma bolsa de doutorado da Naji Foundation, com apoio financeiro do Fetzer Franklin Fund, e recebe bolsas da Laura e John Arnold Foundation e da Good Thinking Society.<\/p>\n

Jeffrey K Aronson \u00e9 m\u00e9dico e farmacologista cl\u00ednico e trabalha no Centro de Medicina Baseada em Evid\u00eancias do Departamento de Ci\u00eancias da Sa\u00fade da Aten\u00e7\u00e3o Prim\u00e1ria de Nuffield, Universidade de Oxford. Ele \u00e9 editor associado da BMJ EBM e presidente em\u00e9rito da Sociedade Brit\u00e2nica de Farmacologia.<\/p>\n

COI: JKA escreveu artigos sobre o tema de ensaios cl\u00ednicos e escreveu artigos e editou livros did\u00e1ticos sobre farmacologia cl\u00ednica, farmacovigil\u00e2ncia e rea\u00e7\u00f5es adversas a medicamentos.<\/p>\n

Deve ser citado como:<\/strong><\/p>\n

Henry M Drysdale, Nicholas J DeVito, Jeffrey K Aronson https:\/\/www.cebm.net\/covid-19\/the-fda-has-authorised-remdesivir-for-use-in-covid-19-patients-but-theres-no-good-evidence-it-reduces-mortality\/<\/a><\/p>\n

Fontes: <\/strong>n\u00e3o possui<\/p>\n

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