{"id":2737,"date":"2020-05-11T03:23:00","date_gmt":"2020-05-11T02:23:00","guid":{"rendered":"http:\/\/oxfordbrazilebm.com\/?page_id=2737"},"modified":"2020-05-11T03:23:00","modified_gmt":"2020-05-11T02:23:00","slug":"a-vacinacao-com-bcg-protege-contra-infeccoes-respiratorias-agudas-e-covid-19-uma-rapida-revisao-das-evidencias-atuais","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/a-vacinacao-com-bcg-protege-contra-infeccoes-respiratorias-agudas-e-covid-19-uma-rapida-revisao-das-evidencias-atuais\/","title":{"rendered":"A vacina\u00e7\u00e3o com BCG protege contra infec\u00e7\u00f5es respirat\u00f3rias agudas e COVID-19? Uma r\u00e1pida revis\u00e3o das evid\u00eancias atuais."},"content":{"rendered":"

[vc_row][vc_column][vc_column_text]Tradutores: Branca Heloisa de Oliveira, Ana Luiza Cabrera Martimbianco<\/p>\n

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Ranin Soliman, Jon Brassey, Annette Pl\u00fcddemann, Carl Heneghan<\/p>\n

Em nome da equipe de servi\u00e7o de evid\u00eancia Oxford COVID-19<\/p>\n

Centre for Evidence-Based Medicine, Nuffield Department of Primary Care Health Sciences
\nUniversity of Oxford<\/p>\n

Parecer<\/strong><\/p>\n

H\u00e1 evid\u00eancias de revis\u00e3o sistem\u00e1tica, com risco de vi\u00e9s baixo a moderado, de que a vacina\u00e7\u00e3o com BCG previne infec\u00e7\u00f5es respirat\u00f3rias (pneumonia e influenza) em crian\u00e7as e idosos. Esses efeitos n\u00e3o espec\u00edficos s\u00e3o mediados pela indu\u00e7\u00e3o de mem\u00f3ria imune inata (imunidade treinada).<\/p>\n

Faltam evid\u00eancias de que a vacina BCG proteja contra o COVID-19. Atualmente, dois ensaios cl\u00ednicos est\u00e3o em andamento para determinar se a vacina\u00e7\u00e3o com BCG protege os profissionais de sa\u00fade durante a pandemia de COVID-19.<\/p>\n

Contexto<\/strong><\/p>\n

A dissemina\u00e7\u00e3o do COVID-19 e seu impacto variam entre os pa\u00edses no mundo. Com base no relat\u00f3rio da OMS sobre a situa\u00e7\u00e3o da COVID-19<\/a>, a frequ\u00eancia de casos e a mortalidade \u00e9 menor nos pa\u00edses em desenvolvimento [1].<\/p>\n

Este fato pode ser parcialmente atribu\u00eddo \u00e0 imunidade treinada em alguns pa\u00edses em desenvolvimento que adotam pol\u00edticas de vacina\u00e7\u00e3o universal, como a vacina\u00e7\u00e3o Bacilo Calmette \u2013 Guerin (BCG)?<\/p>\n

A vacina BCG \u00e9 a vacina mais usada contra a tuberculose (TB) em todo o mundo, e tamb\u00e9m mostra efeitos n\u00e3o espec\u00edficos ben\u00e9ficos (ENE) e mem\u00f3ria imune inata contra outras doen\u00e7as n\u00e3o micobacterianas [2]. Evid\u00eancias observacionais<\/a> relatam que a vacina BCG est\u00e1 relacionada \u00e0 melhor sobrevida em crian\u00e7as de pa\u00edses de baixa renda, especialmente para meninas [3].<\/p>\n

Esta revis\u00e3o avalia as evid\u00eancias atuais sobre os efeitos protetores da vacina BCG contra infec\u00e7\u00f5es respirat\u00f3rias agudas e COVID-19.<\/p>\n

Evid\u00eancia atual<\/strong><\/p>\n

Os resultados da nossa pesquisa mostraram 157 registros no PubMed, 96 no Google Scholar e nenhum artigo relevante nas bases de dados TRIP e LitCovid. Desses, inclu\u00edmos 19 artigos relevantes sobre a vacina BCG e infec\u00e7\u00f5es respirat\u00f3rias agudas, 9 estudos em pr\u00e9-impress\u00e3o do Medrxiv e 1 do ResearchGate sobre a vacina BCG e o COVID-19.<\/p>\n

Vacina BCG e infec\u00e7\u00f5es respirat\u00f3rias agudas<\/strong><\/p>\n

Os 19 artigos relevantes inclu\u00edram 2 revis\u00f5es sistem\u00e1ticas, 4 ensaios cl\u00ednicos controlados randomizados, 8 estudos observacionais, 2 revis\u00f5es narrativas e 3 estudos em animais. O resumo das evid\u00eancias para os 19 artigos inclu\u00eddos est\u00e1 detalhado na Tabela 1<\/a>.<\/p>\n

Revis\u00f5es sistem\u00e1ticas<\/strong><\/p>\n

Uma revis\u00e3o sistem\u00e1tica e meta-an\u00e1lise incluindo 9 estudos, 2 ensaios cl\u00ednicos controlados randomizados e 7 estudos observacionais (27.867 crian\u00e7as), Cruz, et al (2017) encontraram que a vacina BCG reduziu pela metade a mortalidade por todas as causas em crian\u00e7as com menos de 5 anos de idade em pa\u00edses de baixa renda, devido principalmente ao menor n\u00famero de mortes por pneumonia e sepse [4]. A meta-an\u00e1lise com os 9 estudos usando um modelo de efeito rand\u00f4mico produziu uma estimativa de efeito de 0,56 (IC 95% 0,46-0,69); a estimativa combinada para os 7 estudos observacionais de 0,57 (IC95% 0,46-0,71) foi semelhante \u00e0 dos 2 estudos randomizados de 0,52 (IC95% 0,33-0,82), refletindo baixa fonte de vi\u00e9s [4]. Em outra revis\u00e3o sistem\u00e1tica, 3 estudos investigaram a influ\u00eancia da vacina BCG na vacina\u00e7\u00e3o contra influenza (1.470 adultos) e 2 estudos determinaram a influ\u00eancia na vacina\u00e7\u00e3o pneumoc\u00f3cica (408 neonatos), Zimmermann et al<\/a> (2018) relataram que a administra\u00e7\u00e3o da vacina BCG est\u00e1 associada com n\u00edveis mais altos de anticorpos contra o v\u00edrus pneumococo e influenza A (H1N1)pdm09 [5].<\/p>\n

Ensaios randomizados<\/strong><\/p>\n

Foram realizados quatro ensaios cl\u00ednicos randomizados que estudaram efeitos potenciais n\u00e3o espec\u00edficos da vacina BCG na preven\u00e7\u00e3o de infec\u00e7\u00f5es respirat\u00f3rias. Um ensaio cl\u00ednico randomizado conduzido por Aaby e colegas<\/a> (2011) na \u00c1frica Ocidental constatou que a mortalidade infantil foi reduzida em 17%, 12 meses ap\u00f3s receber a vacina\u00e7\u00e3o BCG precoce (vs. tardia) em crian\u00e7as com baixo peso ao nascer, e foi atribu\u00edda principalmente a menos casos de sepse neonatal, infec\u00e7\u00e3o respirat\u00f3ria [6]. Isso foi seguido por outro pequeno ensaio randomizado de Biering-S\u00f8rensen<\/a> et al (2012), que mostrou que a administra\u00e7\u00e3o da vacina BCG (vs. grupo controle) pode contribuir para a redu\u00e7\u00e3o da mortalidade por pneumonia \/ sepse [7]. Em um ensaio cl\u00ednico controlado randomizado usando placebo, Leentjens e colegas<\/a> (2015) observaram que a vacina BCG aumentou a imunogenicidade da vacina pand\u00eamica de 2009 da influenza A (H1N1) em adultos saud\u00e1veis \u200b\u200b[8]. Enquanto isso, um estudo multic\u00eantrico de Kj\u00e6rgaard et al<\/a> (2016) na Dinamarca n\u00e3o encontrou impacto da vacina\u00e7\u00e3o com BCG na pneumonia e no resfriado relatados pelos pais [9].<\/p>\n

Dois estudos prospectivos testaram o impacto da vacina BCG na preven\u00e7\u00e3o de infec\u00e7\u00f5es respirat\u00f3rias em idosos; Ohrui et al<\/a> (2005) observaram que a vacina BCG diminuiu o risco de pneumonia em idosos acima de 65 anos com comorbidades [10], enquanto Wardhana et al<\/a> (2011) constataram que a vacina BCG em idosos, uma vez por m\u00eas durante 3 meses, previne significativamente as infec\u00e7\u00f5es agudas do trato respirat\u00f3rio superior [11]. Ao longo de 25 anos, um estudo prospectivo global com 19 pa\u00edses realizado por Hollm-Delgado et al<\/a> (2014), mostrou que a vacina\u00e7\u00e3o com BCG foi associada a redu\u00e7\u00e3o de risco de 17% a 37% (RR: 0,83, IC 95%: 0,7 – 0,9) para suspeita de infec\u00e7\u00f5es agudas do trato respirat\u00f3rio na inf\u00e2ncia [12].<\/p>\n

Estudos observacionais<\/strong><\/p>\n

Um grande estudo coorte retrospectivo realizado na Espanha por de Castro<\/a> e colaboradores (2015) mostrou redu\u00e7\u00e3o m\u00e9dia de 40% nas taxas de hospitaliza\u00e7\u00e3o em crian\u00e7as por infec\u00e7\u00f5es respirat\u00f3rias, em crian\u00e7as vacinadas com BCG em compara\u00e7\u00e3o \u00e0s n\u00e3o vacinadas, devido \u00e0 prote\u00e7\u00e3o heter\u00f3loga da vacina BCG [13] . Enquanto isso, outro estudo de coorte retrospectivo de base populacional na Groenl\u00e2ndia realizado por Haahr et al<\/a> (2016) n\u00e3o mostrou associa\u00e7\u00e3o entre as taxas de hospitaliza\u00e7\u00e3o por infec\u00e7\u00f5es respirat\u00f3rias de crian\u00e7as vacinadas e n\u00e3o vacinadas com BCG [14]. Tr\u00eas estudos de caso-controle mostraram efeitos protetores da vacina\u00e7\u00e3o com BCG em crian\u00e7as em rela\u00e7\u00e3o a mortalidade por pneumonia [15], infec\u00e7\u00f5es agudas do trato respirat\u00f3rio [16] e em crian\u00e7as gravemente desnutridas com pneumonia e bacteremia [17].<\/p>\n

Revis\u00f5es narrativas<\/strong><\/p>\n

Uma revis\u00e3o narrativa de 5 estudos (1 revis\u00e3o sistem\u00e1tica, 4 estudos) por Pollard et al<\/a> (2017) sugere que h\u00e1 evid\u00eancias atuais sobre o efeito ben\u00e9fico da vacina\u00e7\u00e3o com BCG na redu\u00e7\u00e3o de infec\u00e7\u00f5es n\u00e3o-TB (respirat\u00f3rias) [18]. Outra revis\u00e3o recente de Moorlag et al<\/a> (2019) mostra que a BCG protege contra v\u00e1rios v\u00edrus de DNA \/ RNA em camundongos, como os v\u00edrus influenza, e que o efeito da BCG em uma infec\u00e7\u00e3o viral experimental tem sido demonstrada em humanos [19].<\/p>\n

Estudos em animais<\/strong><\/p>\n

Os efeitos n\u00e3o espec\u00edficos da vacina BCG contra algumas infec\u00e7\u00f5es respirat\u00f3rias foram demonstrados em estudos com animais. Mukherjee et al<\/a> (2017) descobriram que a vacina BCG aumenta a eferocitose no espa\u00e7o alveolar de camundongos e protege o hospedeiro contra pneumonia por influenza [20] e Soto et al<\/a> (2018) mostraram que as cepas de rBCG podem ser eficazes contra outros v\u00edrus respirat\u00f3rios com biologia semelhante \u00e0 hRSV e hMPV, que s\u00e3o os principais agentes causadores de infec\u00e7\u00f5es agudas do trato respirat\u00f3rio inferior (ALRTIs) e afetam beb\u00eas jovens, idosos e pacientes imunocomprometidos em todo o mundo [21]. Enquanto Yu et al<\/a> (2007) descobriram que as vacinas infantis (incluindo a vacina BCG) n\u00e3o induzem reatividade cruzada contra SARS-CoV [22].<\/p>\n

Ensaios cl\u00ednicos em andamento<\/strong><\/p>\n

Atualmente, o MIS BAIR<\/a>, um ECR, est\u00e1 em andamento na Austr\u00e1lia, para determinar os efeitos n\u00e3o espec\u00edficos da vacina BCG neonatal, incluindo infec\u00e7\u00f5es respirat\u00f3rias em um ambiente de baixa mortalidade [23].<\/p>\n

Evid\u00eancia emergente no COVID-19<\/strong><\/p>\n

Os resultados da pesquisa realizada em 10 de abril de 2020 revelaram alguns trabalhos n\u00e3o revisados \u200b\u200bpor pares [9 pr\u00e9-impress\u00f5es no medRxiv e 1 no ResearchGate] estudando a correla\u00e7\u00e3o entre a pol\u00edtica de vacina\u00e7\u00e3o com BCG e a morbimortalidade e COVID-19 entre pa\u00edses, resumida na Tabela 2<\/a> [24\u201333]. Sete dos nove estudos mostraram correla\u00e7\u00e3o significativa entre a vacina\u00e7\u00e3o BCG e a frequ\u00eancia de casos de COVID-19 e \/ ou mortalidade, onde pa\u00edses com pol\u00edticas universais de vacina\u00e7\u00e3o BCG apresentaram menos casos e \/ ou mortes [24\u201330, 32]. Quatro estudos testaram esses efeitos ap\u00f3s o ajuste para outros fatores de confus\u00e3o [27,29\u201331]. A correla\u00e7\u00e3o significativa foi mantida por Berg et al<\/a>. ap\u00f3s controlar para a idade mediana, PIB per capita, densidade e tamanho da popula\u00e7\u00e3o, regi\u00e3o geogr\u00e1fica, taxa l\u00edquida de migra\u00e7\u00e3o e outros fatores [30], e Shet et al<\/a>. ap\u00f3s ajustar pela renda do pa\u00eds, estrutura et\u00e1ria da popula\u00e7\u00e3o (> 65 anos) e \u00e9poca da epidemia [27]. Hensel et al<\/a> mostraram que o fator de confus\u00e3o mais significativo \u00e9 a taxa de testagem para COVID-19 (testes por 1 milh\u00e3o de habitantes), onde pa\u00edses com altas taxas de testagem (> 2.500 teste \/ M) n\u00e3o exibiam mais associa\u00e7\u00e3o estatisticamente significativa entre a pol\u00edtica do BCG e incid\u00eancia e mortes por COVID -19 [29]. Enquanto isso Kirov<\/a> e Szigeti et al<\/a>. n\u00e3o mostraram correla\u00e7\u00e3o entre a pol\u00edtica de vacina\u00e7\u00e3o com BCG e infec\u00e7\u00f5es por COVID-19 [31,33].<\/p>\n

Isso exige cautela imperativa ao interpretar a rela\u00e7\u00e3o entre as pol\u00edticas de vacina\u00e7\u00e3o com BCG e a morbimortalidade e COVID-19 [29,33]. Esses achados n\u00e3o fornecem evid\u00eancias adequadas de que a vacina BCG protege contra o COVID-19. Isso est\u00e1 de acordo com o relat\u00f3rio cient\u00edfico da OMS<\/a> publicado em 12 de abril de 2020, que afirmou que n\u00e3o h\u00e1 evid\u00eancias atuais de que a vacina BCG proteja contra o COVID-19 [34]. Evid\u00eancias s\u00f3lidas devem ser geradas por meio de avalia\u00e7\u00e3o prospectiva em ensaios cl\u00ednicos randomizados [27].<\/p>\n

Ensaios cl\u00ednicos em andamento<\/strong><\/p>\n

Atualmente, tr\u00eas ensaios cl\u00ednicos est\u00e3o em andamento para determinar se a vacina\u00e7\u00e3o BCG protege os profissionais de sa\u00fade (PS) durante a pandemia de COVID-19; O BRACE<\/a> \u00e9 um ECR de fase III, realizado na Austr\u00e1lia, que recrutar\u00e1 at\u00e9 4170 profissionais de sa\u00fade (PS) para determinar se a vacina BCG reduz a incid\u00eancia e a gravidade do COVID-19 [35]; e o BCG-CORONA<\/a> \u00e9 outro ECR de fase III, realizado na Holanda, que registrar\u00e1 at\u00e9 1500 PS para reduzir o absente\u00edsmo entre os PS com contato direto com pacientes durante o COVID-19 [36]; e o estudo BADAS<\/a>, um estudo randomizado de fase 4, \u00e9 realizado nos EUA para determinar se a vacina BCG para profissionais de sa\u00fade atua como uma defesa contra o COVID-19, que registrar\u00e1 1800 participantes [37].<\/p>\n

Pontos fortes e limita\u00e7\u00f5es da evid\u00eancia atual<\/strong><\/p>\n

A evid\u00eancia atual sobre a vacina\u00e7\u00e3o com BCG e a preven\u00e7\u00e3o de infec\u00e7\u00f5es respirat\u00f3rias agudas \u00e9 de alta qualidade, pois \u00e9 apoiada pelos resultados de duas revis\u00f5es sistem\u00e1ticas (uma incluindo meta-an\u00e1lise) e quatro ECRs, que fornecem alto n\u00edvel de evid\u00eancia para estudos de preven\u00e7\u00e3o [38].<\/p>\n

No entanto, evid\u00eancias de baixa qualidade de que a vacina BCG pode prevenir o COVID-19 s\u00e3o devidas a v\u00e1rias limita\u00e7\u00f5es em alguns estudos, incluindo: (1) n\u00e3o considerar que diferentes pa\u00edses iniciaram a pandemia em diferentes momentos, tornando imprudente tirar conclus\u00f5es prematuras, enquanto ainda se est\u00e1 no meio da pandemia, onde os casos \/ mortes por COVID-19 ainda podem aumentar ao longo do tempo em alguns pa\u00edses usu\u00e1rios da BCG; (2) n\u00e3o ajustar para fatores de confus\u00e3o importantes, como taxas de testagem; e (3) sem mencionar as limita\u00e7\u00f5es dos estudos. Al\u00e9m disso, o trabalho n\u00e3o revisado por pares \u00e9 pass\u00edvel de erros metodol\u00f3gicos e interpreta\u00e7\u00e3o imprecisa dos resultados do estudo. Finalmente, e mais importante, evid\u00eancias s\u00f3lidas para estudos de preven\u00e7\u00e3o em uma pandemia devem ser obtidas de ensaios cl\u00ednicos randomizados prospectivos, em vez de estudos retrospectivos.<\/p>\n

Implica\u00e7\u00f5es para pr\u00e1tica e pol\u00edtica<\/strong><\/p>\n

Embora existam evid\u00eancias de que a vacina BCG tenha efeitos inespec\u00edficos contra infec\u00e7\u00f5es (respirat\u00f3rias), atualmente n\u00e3o temos certeza sobre a magnitude e a dura\u00e7\u00e3o desses efeitos inespec\u00edficos e, portanto, n\u00e3o podemos determinar as implica\u00e7\u00f5es na pr\u00e1tica e na pol\u00edtica [18]. A OMS concluiu em \u201crecomenda\u00e7\u00f5es baseadas em evid\u00eancias\u201d que as evid\u00eancias atuais n\u00e3o justificam mudan\u00e7as na atual pol\u00edtica global de imuniza\u00e7\u00e3o [39]. S\u00e3o necess\u00e1rios mais estudos de tamanho e qualidade adequados para determinar os efeitos n\u00e3o espec\u00edficos das vacinas na mortalidade por todas as causas [18]. Os achados que mostram correla\u00e7\u00e3o significativa entre a vacina BCG e o COVID-19 fornecem evid\u00eancias inadequadas e n\u00e3o devem se refletir em nenhuma pr\u00e1tica ou pol\u00edtica no momento atual, fora dos contextos dos ensaios cl\u00ednicos controlados randomizados.<\/p>\n

CONCLUS\u00d5ES<\/strong><\/p>\n