{"id":2674,"date":"2020-05-08T01:52:36","date_gmt":"2020-05-08T00:52:36","guid":{"rendered":"http:\/\/oxfordbrazilebm.com\/?page_id=2674"},"modified":"2020-05-08T01:52:36","modified_gmt":"2020-05-08T00:52:36","slug":"cloroquina-e-hidroxicloroquina-evidencias-atuais-sobre-a-efetividade-no-tratamento-da-covid-19","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/cloroquina-e-hidroxicloroquina-evidencias-atuais-sobre-a-efetividade-no-tratamento-da-covid-19\/","title":{"rendered":"Cloroquina e Hidroxicloroquina: evid\u00eancias atuais sobre a efetividade no tratamento da COVID-19"},"content":{"rendered":"

[vc_row][vc_column][vc_column_text]Tradutores:\u00a0Tatiane B. Ribeiro, Ana Luiza Cabrera Martimbianco<\/p>\n

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Cloroquina e Hidroxicloroquina: estes medicamentos devem ser usados para tratar a COVID-19?<\/strong><\/p>\n

Diversos estudos in vitro <\/em>relataram atividade antiviral da cloroquina e hidroxicloroquina contra o SARS-CoV-2. At\u00e9 o momento, as evid\u00eancias in vivo <\/em>s\u00e3o insuficientes para recomendar o uso para a atual pandemia. Adicionalmente, estudos com alta qualidade s\u00e3o necess\u00e1rios para guiar cl\u00ednicos e gestores de pol\u00edticas em sa\u00fade.<\/p>\n

\u00a0<\/strong><\/p>\n

Kerstin Frie and Kome Gbinigie<\/p>\n

Oxford COVID-19 Evidence Service Team
\nCentre for Evidence-Based Medicine, Nuffield Department of Primary Care Health Sciences
\nUniversity of Oxford
\nCorrespondence to\u00a0oghenekome.gbinigie@phc.ox.ac.uk<\/a><\/p>\n

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PARECER<\/strong><\/p>\n

Diversos estudos in vitro<\/em> relatam a atividade antiviral da cloroquina e hidroxicloroquina contra SARS-CoV-2. Dados de estudos in vivo<\/em>, embora promissores, atualmente est\u00e3o limitados a estudos com limita\u00e7\u00f5es consider\u00e1veis. Com base nas evid\u00eancias fr\u00e1geis dispon\u00edveis at\u00e9 o momento, as diretrizes de tratamento j\u00e1 incorporaram o uso da cloroquina \/ hidroxicloroquina em certos pacientes com COVID-19.<\/p>\n

Pesquisas adicionais devem abordar dose e dura\u00e7\u00e3o ideais do tratamento e explorar os efeitos colaterais e os resultados no longo prazo.<\/p>\n

Existe maior risco de eventos adversos na presen\u00e7a de comprometimento renal e hep\u00e1tico, e houveram relatos isolados de indiv\u00edduos com COVID-19 que apresentaram les\u00e3o renal e hep\u00e1tica.<\/p>\n

Mais de vinte ensaios cl\u00ednicos in vivo<\/em> j\u00e1 foram registrados para testar o uso da cloroquina e hidroxicloroquina no tratamento de COVID-19.<\/p>\n

As contraindica\u00e7\u00f5es para o uso desses medicamentos devem ser verificadas para cada indiv\u00edduo antes do tratamento. Evid\u00eancias emp\u00edricas sugerem que a hidroxicloroquina tem um melhor perfil de seguran\u00e7a e, portanto, pode ser prefer\u00edvel concentrar os esfor\u00e7os nas pesquisa desse metab\u00f3lito menos t\u00f3xico.<\/p>\n

\u00a0<\/strong><\/p>\n

Contexto<\/strong><\/p>\n

A cloroquina (CQ) foi usada pela primeira vez como profilaxia e tratamento da mal\u00e1ria. A hidroxicloroquina (HCQ) \u00e9 um metab\u00f3lito mais sol\u00favel e menos t\u00f3xico da cloroquina, que causa menos efeitos colaterais e, portanto, \u00e9 mais seguro (1-3).<\/p>\n

Mais recentemente, a CQ \/ HCQ tem sido usado para tratar condi\u00e7\u00f5es como l\u00fapus eritematoso sist\u00eamico e artrite reumatoide. A CQ \/ HCQ tem sido utilizado no tratamento do HIV com resultados mistos (4). A capacidade do CQ \/ HCQ de inibir certos tipos de coronavirus, como o SARS-CoV-1, tem sido explorada com resultados promissores (5,6). Ambos os medicamentos s\u00e3o acess\u00edveis e amplamente dispon\u00edveis internacionalmente. Com d\u00e9cadas de experi\u00eancia na administra\u00e7\u00e3o desses medicamentos, seus perfis de seguran\u00e7a est\u00e3o bem estabelecidos. \u00c9 prov\u00e1vel que demore muitos meses para que novos tratamentos espec\u00edficos de COVID-19 se tornem dispon\u00edveis. Como resultado, h\u00e1 um interesse crescente no uso de CQ e HCQ como poss\u00edvel op\u00e7\u00e3o de tratamento.<\/p>\n

Resultados das pesquisas In Vitro<\/em> e In Vivo<\/em><\/strong><\/p>\n

Estudos In Vitro<\/strong><\/p>\n

H\u00e1 evid\u00eancias preliminares in vitro sobre a capacidade da CQ e HCQ inibirem a atividade do SARS-CoV-2. Liu et al (7) encontraram uma concentra\u00e7\u00e3o citot\u00f3xica semelhante a 50% (CC50 – a concentra\u00e7\u00e3o que resulta em 50% de morte celular) para ambos os medicamentos; no entanto, a concentra\u00e7\u00e3o m\u00e1xima efetiva de 50% (CE50 – a concentra\u00e7\u00e3o na qual o aumento do RNA viral \u00e9 inibida em 50%) foi menor para a CQ do que HCQ, independentemente da multiplicidade da infec\u00e7\u00e3o (MOI – taxa de part\u00edculas virais para c\u00e9lulas hospedeiras) (7).<\/p>\n

Por outro lado, Yao et al (1) descobriram que a HCQ \u00e9 mais potente contra o SARS-CoV-2 do que a CQ in vitro <\/em>(EC50 de 0,72 \u03bcM e 5,47 \u03bcM, respectivamente. MOI = 0,01). Wang et al relataram atividade antiviral in vitro <\/em>da CQ, com EC50 de 1,13\u03bcM e CC50> 100\u03bcM em um MOI de 0,05 e com alta seletividade para SARS-CoV-2 em vez de c\u00e9lulas hospedeiras (8).<\/p>\n

Ensaios Cl\u00ednicos In Vivo<\/em><\/strong><\/p>\n

A evid\u00eancia emp\u00edrica sobre a efic\u00e1cia da CQ\/HCQ na COVID-19 \u00e9 muito limitada atualmente. Os primeiros resultados cl\u00ednicos foram relatados em uma entrevista coletiva do governo chin\u00eas em fevereiro de 2020, revelando que o tratamento de mais de 100 pacientes com fosfato de cloroquina na China resultou em melhora significativa na pneumonia e imagem pulmonar, com redu\u00e7\u00e3o na dura\u00e7\u00e3o da doen\u00e7a (9). Nenhum evento adverso foi relatado. Parece que essas descobertas foram o resultado da combina\u00e7\u00e3o de dados de v\u00e1rios estudos em andamento usando diversos desenhos de estudo. N\u00e3o h\u00e1 dados emp\u00edrico publicados, at\u00e9 o momento, que apoiem essas descobertas.<\/p>\n

Em 17 de mar\u00e7o de 2020, os primeiros dados de ensaios cl\u00ednicos foram publicados por Gautret e colegas na Fran\u00e7a (2). Esses pesquisadores realizaram um estudo controlado, n\u00e3o randomizado e aberto, com 36 pacientes diagnosticados com SARS-CoV-2. Seis desses pacientes eram assintom\u00e1ticos, 22 apresentavam sintomas de infec\u00e7\u00e3o do trato respirat\u00f3rio superior e oito apresentavam sintomas de infec\u00e7\u00e3o do trato respirat\u00f3rio inferior. Vinte pacientes foram designados para o grupo de tratamento e receberam HCQ 200 mg tr\u00eas vezes ao dia por dez dias. O grupo controle recebeu cuidados habituais. Seis dos pacientes do grupo de tratamento tamb\u00e9m receberam azitromicina para prevenir a superinfec\u00e7\u00e3o bacteriana.<\/p>\n

O principal resultado do estudo foi a redu\u00e7\u00e3o da carga viral de SARS-CoV-2 no sexto dia, testada com PCR de RNA de SARS-CoV-2 com swabs nasofar\u00edngeos. Os resultados mostraram que os pacientes do grupo de tratamento tiveram uma probabilidade significativamente maior de testar negativo para o v\u00edrus no sexto dia do que os pacientes do grupo de controle (70% versus<\/em> 12,5% cura virol\u00f3gica, p <0,001). Al\u00e9m disso, os seis pacientes que foram tratados com uma combina\u00e7\u00e3o de HCQ e azitromicina apresentaram resultado negativo no sexto dia. Os autores argumentam que esse achado diz respeito \u00e0 efic\u00e1cia do HCQ e a um potencial efeito sin\u00e9rgico da combina\u00e7\u00e3o com a azitromicina.<\/p>\n

Ap\u00f3s os resultados promissores desses primeiros ensaios cl\u00ednicos, foram publicadas diretrizes oficiais recomendando o tratamento de COVID-19 usando CQ \/ HCQ. A Comiss\u00e3o Nacional de Sa\u00fade da Rep\u00fablica Popular da China publicou sua recomenda\u00e7\u00e3o em meados de fevereiro, sugerindo tratar pacientes com 500 mg de fosfato de cloroquina (300 mg para CQ) duas vezes ao dia, por no m\u00e1ximo 10 dias (10). Na It\u00e1lia, o Instituto Nacional de Doen\u00e7as Infecciosas L. Spallanzani publicou no dia 17 de mar\u00e7o, recomenda\u00e7\u00f5es para tratamento incluindo o fornecimento de 400 mg de HCQ ao dia ou 500 mg de CQ ao dia, em combina\u00e7\u00e3o com outro agente antiviral (11).<\/p>\n

Embora os resultados desses ensaios cl\u00ednicos sejam promissores, existem diversas limita\u00e7\u00f5es.<\/strong><\/p>\n

Ainda n\u00e3o foram publicados dados da pesquisa chinesa e, portanto, os resultados e conclus\u00f5es n\u00e3o podem ser revisados \u200b\u200bpor pares. O julgamento de Gautret e colegas tamb\u00e9m tem algumas limita\u00e7\u00f5es. Os autores afirmam que outros seis pacientes foram recrutados para o julgamento, mas tiveram perda de seguimento por v\u00e1rios motivos. Os autores exclu\u00edram esses seis pacientes e n\u00e3o realizaram an\u00e1lises de inten\u00e7\u00e3o de tratar, o que pode induzir a vieses (12). Al\u00e9m disso, os pesquisadores n\u00e3o recrutaram os 48 pacientes necess\u00e1rios para atingir 85% de poder da amostra, conforme descrito em seus pr\u00f3prios c\u00e1lculos. Com um tamanho amostral de 36, o estudo foi insuficiente, o que pode superestimar o tamanho de efeito e os resultados falso-positivos (13). O estado de PCR viral no sexto dia foi o desfecho prim\u00e1rio, desta forma, o estudo n\u00e3o possui dados de acompanhamento em m\u00e9dio e longo prazo. Os autores relatam que um paciente apresentou resultado negativo para o v\u00edrus no sexto dia, mas subsequentemente este foi positivo no oitavo dia.<\/p>\n

Tais recorr\u00eancias de resultados de testes positivos demonstram que dados no longo prazo s\u00e3o necess\u00e1rios para avaliar adequadamente a efic\u00e1cia da CQ \/ HCQ. Finalmente, o estudo n\u00e3o randomizou os pacientes para o grupo controle e tratamento, caracterizando vi\u00e9s de aloca\u00e7\u00e3o. Dadas essas consider\u00e1veis \u200b\u200blimita\u00e7\u00f5es das evid\u00eancias atuais, novos ensaios cl\u00ednicos s\u00e3o urgentes para que possamos entender melhor a efic\u00e1cia da CQ e HCQ no tratamento da COVID-19. Felizmente, mais de vinte ensaios cl\u00ednicos j\u00e1 est\u00e3o registrados (14). Os ensaios utilizam diversos desenhos de estudo (incluindo randomizado, aberto, n\u00e3o randomizado e randomizado mascarado), crit\u00e9rios de exclus\u00e3o e abordagens de tratamento (apenas CQ \/ somente HCQ \/ em combina\u00e7\u00e3o com outro medicamento) (15). Desta forma, deve-se esperar para ver se os resultados desses ensaios corroboram com o uso de CQ \/ HCQ para o tratamento de COVID-19.<\/p>\n

Mecanismo Biol\u00f3gico da Cloroquina<\/strong><\/p>\n

Foram postulados v\u00e1rios mecanismos potenciais de a\u00e7\u00e3o da CQ \/ HCQ contra o SARS-CoV-2. Acredita-se que o v\u00edrus penetra nas c\u00e9lulas ao se ligar a uma enzima da superf\u00edcie celular chamada enzima de convers\u00e3o da angiotensina 2 (ECA2) (16). Acredita-se tamb\u00e9m que a express\u00e3o de ECA2 seja supra regulada por infec\u00e7\u00e3o com SARS-CoV-2 (17). A cloroquina pode reduzir a glicosila\u00e7\u00e3o da ECA2, impedindo assim que o COVID-19 se ligue efetivamente \u00e0s c\u00e9lulas hospedeiras (18). Al\u00e9m disso, Savarino e colaboradores (19) levantam a hip\u00f3tese de que o CQ pode bloquear a produ\u00e7\u00e3o de citocinas pr\u00f3-inflamat\u00f3rias (como a interleucina-6), bloqueando o caminho que subsequentemente leva \u00e0 s\u00edndrome do desconforto respirat\u00f3rio agudo (SDRA). Alguns v\u00edrus entram nas c\u00e9lulas hospedeiras por meio da endocitose; o v\u00edrus \u00e9 transportado dentro da c\u00e9lula hospedeira em uma ves\u00edcula derivada da membrana celular chamada endossomo, dentro da qual o v\u00edrus pode se replicar (19). Quando o endossomo se funde ao lisossomo intracelular \u00e1cido, isso leva \u00e0 ruptura do endossomo com a libera\u00e7\u00e3o do conte\u00fado viral (19). Verificou-se que a cloroquina se acumula nos lisossomos, interferindo nesse processo (20). Acredita-se tamb\u00e9m que a cloroquina eleva o n\u00edvel de pH do endossomo, o que pode interferir na entrada e \/ ou sa\u00edda do v\u00edrus das c\u00e9lulas hospedeiras (6).<\/p>\n

Eventos adversos da cloroquina<\/strong><\/p>\n

Tanto a CQ quanto a HCQ est\u00e3o em uso cl\u00ednico h\u00e1 v\u00e1rios anos, portanto, seu perfil de seguran\u00e7a est\u00e1 bem estabelecido (18). O comprometimento gastrointestinal foi relatado com a ingest\u00e3o de HCQ (21). A toxicidade retiniana foi descrita com o uso prolongado de CQ e HCQ (22, 23) e pode estar relacionada \u00e0 sobre dosagem desses medicamentos (23, 24). Relatos isolados de cardiomiopatia (25) e dist\u00farbios do ritmo card\u00edaco (26) causados \u200b\u200bpelo tratamento com CQ foram relatados. A cloroquina deve ser evitada em pacientes com porfiria (27). Ambas CQ e HCQ s\u00e3o metabolizadas no f\u00edgado com excre\u00e7\u00e3o renal de alguns metab\u00f3litos; portanto, devem ser prescritas com cuidado em pessoas com insufici\u00eancia hep\u00e1tica ou renal (27, 28). Em uma carta ao editor, Risambaf et al (27) levantam preocupa\u00e7\u00f5es sobre relatos de COVID-19 causando comprometimento hep\u00e1tico e renal, o que pode aumentar o risco de toxicidade da CQ \/ HCQ, quando usada no tratamento do COVID-19.<\/p>\n

CLOROQUINA | Droga | Conte\u00fado BNF publicado<\/a> por NICE<\/p>\n

SULFATO DE HIDROXICLOROQUINA | Droga | Conte\u00fado BNF<\/a> publicado por NICE.<\/p>\n

Declara\u00e7\u00e3o:<\/strong>\u00a0este artigo n\u00e3o foi revisado por pares; n\u00e3o deve substituir o julgamento cl\u00ednico individual e as fontes citadas devem ser verificadas. As opini\u00f5es expressas nesse coment\u00e1rio representam as opini\u00f5es dos autores e n\u00e3o necessariamente as da institui\u00e7\u00e3o anfitri\u00e3, do National Health Service (HHS), do National Institute for Health Research (NIHR) ou do Departamento de Sa\u00fade do Reino Unido. As opini\u00f5es n\u00e3o substituem a consulta m\u00e9dica.<\/p>\n

Kerstin Frie* \u00e9 pesquisadora posdoutorando no time de Health Behaviours team do Nuffield Department of Primary Care Health Sciences, University of Oxford<\/p>\n

Kome Gbinigie* \u00e9 cl\u00ednico geral e pesquisador doutorando no Nuffield Department of Primary Care Health Sciences, University of Oxford<\/p>\n

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ESTRAT\u00c9GIA DE PESQUISA<\/strong><\/p>\n

Uma pesquisa foi realizada no Pubmed e no Google Scholar em 21 de mar\u00e7o de 2020 usando os termos de pesquisa * cloroquina, coronav\u00edrus, SARS-Cov-2, 2019-NCov e COVID-19. Os t\u00edtulos e resumos foram triados e inclu\u00edmos estudos in vitro e in vivo de CQ \/ HCQ para o tratamento de SARS-CoV-2. Al\u00e9m disso, foram inclu\u00eddas revis\u00f5es da literatura existente sobre esse t\u00f3pico e a literatura atual foi resumida de forma narrativa.<\/p>\n

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REFERENCES<\/strong><\/p>\n

1)\u00a0 \u00a0 Yao, X., Ye, F., Zhang, M., Cui, C., Huang, B., Niu, P., Liu, X., Zhao, L., Dong, E., Song, C. and Zhan, S., 2020. In vitro antiviral activity and projection of optimized dosing design of hydroxychloroquine for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clinical Infectious Diseases.
\n2)\u00a0 \u00a0 Gautret, P., Lagier, J.C., Parola, P., Meddeb, L., Mailhe, M., Doudier, B., Courjon, J., Giordanengo, V., Vieira, V.E., Dupont, H.T. and Honor\u00e9, S., 2020. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents, p.105949.
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\n6)\u00a0 \u00a0 Vincent, M.J., Bergeron, E., Benjannet, S., Erickson, B.R., Rollin, P.E., Ksiazek, T.G., Seidah, N.G. and Nichol, S.T., 2005. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virology journal, 2(1), p.69.
\n7)\u00a0 \u00a0 Liu, J., Cao, R., Xu, M., Wang, X., Zhang, H., Hu, H., Li, Y., Hu, Z., Zhong, W. and Wang, M., 2020. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discovery, 6(1), pp.1-4.
\n8)\u00a0 \u00a0 Wang, M., Cao, R., Zhang, L., Yang, X., Liu, J., Xu, M., Shi, Z., Hu, Z., Zhong, W. and Xiao, G., 2020. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell research, 30(3), pp.269-271.
\n9)\u00a0 \u00a0 Gao, J., Tian, Z. and Yang, X., 2020. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. BioScience Trends.
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\u00a0<\/strong><\/p>\n

\u00a0<\/em><\/strong><\/p>\n

Link para o original<\/strong>: https:\/\/www.cebm.net\/covid-19\/chloroquine-and-hydroxychloroquine-current-evidence-for-their-effectiveness-in-treating-covid-19\/<\/a><\/p>\n

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 <\/p>\n

Deve ser citado como:<\/strong> Oxford COVID-19 Evidence Service. Kerstin Frie and Kome Gbinigie. Chloroquine and hydroxychloroquine: Current evidence for their effectiveness in treating COVID-19. https:\/\/www.cebm.net\/covid-19\/chloroquine-and-hydroxychloroquine-current-evidence-for-their-effectiveness-in-treating-covid-19\/<\/a><\/p>\n

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[vc_row][vc_column][vc_column_text]Tradutores:\u00a0Tatiane B. Ribeiro, Ana Luiza Cabrera Martimbianco   Cloroquina e Hidroxicloroquina: estes medicamentos devem ser usados para tratar a COVID-19? Diversos estudos in vitro relataram atividade antiviral da cloroquina e hidroxicloroquina contra o SARS-CoV-2. At\u00e9 o momento, as evid\u00eancias in vivo s\u00e3o insuficientes para recomendar o uso para a atual pandemia. Adicionalmente, estudos com alta…<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"parent":0,"menu_order":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"footnotes":""},"class_list":["post-2674","page","type-page","status-publish","hentry","description-off"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/2674","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/pages"}],"about":[{"href":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/types\/page"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=2674"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/2674\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":2675,"href":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/2674\/revisions\/2675"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=2674"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}