{"id":2614,"date":"2020-05-06T03:04:47","date_gmt":"2020-05-06T02:04:47","guid":{"rendered":"http:\/\/oxfordbrazilebm.com\/?page_id=2614"},"modified":"2020-05-06T03:07:01","modified_gmt":"2020-05-06T02:07:01","slug":"inibidores-da-enzima-de-conversao-da-angiotensina-eca-e-bloqueadores-dos-receptores-da-angiotensina-no-covid-19","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/inibidores-da-enzima-de-conversao-da-angiotensina-eca-e-bloqueadores-dos-receptores-da-angiotensina-no-covid-19\/","title":{"rendered":"Inibidores da enzima de convers\u00e3o da angiotensina (ECA) e bloqueadores dos receptores da angiotensina no COVID-19"},"content":{"rendered":"

[vc_row][vc_column][vc_column_text]Tradutores:\u00a0Tatiane B. Ribeiro, Luis Eduardo Fontes<\/p>\n

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 <\/p>\n

Jeffrey K Aronson, Robin E Ferner (University of Birmingham)<\/p>\n

Em nome da equipe de servi\u00e7o de evid\u00eancia COVID-19 da Oxford<\/p>\n

Centre for Evidence-Based Medicine, Nuffield Department of Primary Care Health Sciences,<\/p>\n

University of Oxford<\/p>\n

Correspond\u00eancia para cebm@phc.ox.ac.uk<\/p>\n

Inibidores da enzima de convers\u00e3o da angiotensina (ECA) e bloqueadores dos receptores da angiotensina em COVID-19<\/strong><\/p>\n

\u00a0<\/strong><\/p>\n

Tem sido sugerido que os inibidores da enzima de convers\u00e3o da angiotensina (ECA) e bloqueadores dos receptores da angiotensina podem prevenir e\/ou tratar os efeitos da COVID-19<\/p>\n

At\u00e9 o momento, n\u00e3o h\u00e1 evid\u00eancia de efic\u00e1cia e h\u00e1 pouco destaque para os poss\u00edveis riscos associados a estes tratamentos.<\/p>\n

\u00a0<\/strong><\/p>\n

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TEXTO COMPLETO<\/strong><\/p>\n

\u00a0COVID-19.<\/p>\n

Alguns pesquisadores t\u00eam \u00a0sugerido que inibidores da enzima de convers\u00e3o da angiotensina (inibidores da ECA), como enalapril e ramipril, e antagonistas dos receptores da angiotensina (chamados coloquialmente de bloqueadores dos receptores da angiotensina ou BRA), como candesartana e valsartana, podem ser \u00fateis na preven\u00e7\u00e3o e tratamento dos efeitos do coronav\u00edrus SARS-CoV-2 (tamb\u00e9m conhecido como 2019-nCoV), a causa da infec\u00e7\u00e3o chamada COVID-19.<\/p>\n

No entanto, ainda n\u00e3o h\u00e1 evid\u00eancias experimentais de efic\u00e1cia, e h\u00e1 pouco destaque para a possibilidade de danos decorrentes do uso destes medicamentos ou em rela\u00e7\u00e3o as diferen\u00e7as de risco-benef\u00edcio entre indiv\u00edduos.<\/p>\n

Atualmente (em 21 de mar\u00e7o de 2020), tr\u00eas ensaios relevantes est\u00e3o listados no site da OMS, o ICTRP<\/a>, \u201cInternational Clinical Trials Registry Platform\u201d (Plataforma Internacional de Registro de Ensaios Cl\u00ednicos), como protocolos propostos ou em desenvolvimento na China. O primeiro, intitulado \u201cClinical characteristics difference between the hypertension patients with and without ACEI treatment when suffered with 2019-nCoV infection in China\u201d foi registrado em 12 de fevereiro e \u00e9 referido como \u201cem recrutamento\u201d; o mesmo estudo tamb\u00e9m est\u00e1 listado<\/a> no site clinicaltrials.gov. Os outros dois n\u00e3o est\u00e3o recrutando pacientes: \u201cRecombinant human angiotensin-converting enzyme 2 (rhACE2) as a treatment for patients with COVID-19\u201d (registrado em 21 de fevereiro, mas listado em clinicaltrials.gov como descontinuado) e \u201cClinical study for the effects of ACEIs\/ARBs on the infection of novel coronavirus pneumonia (CoVID-19) \u201d(registrado em 2 de mar\u00e7o).<\/p>\n

Aqui revisamos a farmacologia desses medicamentos e os mecanismos pelos quais os v\u00edrus infectam as c\u00e9lulas. Com base nessa an\u00e1lise, fizemos considera\u00e7\u00f5es sobre o uso desses medicamentos, at\u00e9 que sejam publicados resultados de ensaios cl\u00ednicos.<\/p>\n

As principais perguntas a serem respondidas s\u00e3o se esses medicamentos t\u00eam algum papel no tratamento do COVID-19 ou, inversamente, se os indiv\u00edduos que atualmente utilizam esses medicamentos deveriam interromper o uso antes de uma infec\u00e7\u00e3o ou assim que ocorrer uma infec\u00e7\u00e3o. O sistema renina-angiotensina e seus inibidores<\/strong><\/p>\n

Uma vers\u00e3o simplificada da farmacologia do sistema renina-angiotensina \u00e9 apresentada no diagrama abaixo.<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

Figura 1. O sistema renina-angiotensina e seus inibidores e antagonistas. Estas s\u00e3o as principais caracter\u00edsticas desse esquema; Os n\u00fameros na lista correspondem aos n\u00fameros no diagrama:<\/p>\n

    \n
  1. O angiotensinog\u00eanio \u00e9 convertido em angiotensina I pela renina.<\/li>\n
  2. A angiotensina I (um decapept\u00eddeo) \u00e9 convertida pela ECA-1 em angiotensina II (um octapept\u00eddeo).<\/li>\n
  3. A angiotensina II \u00e9 um agonista dos receptores da angiotensina AT1 e da angiotensina AT2.<\/li>\n
  4. A angiotensina I tamb\u00e9m \u00e9 convertida, pela ACE-2, na angiotensina n\u00e3o-pept\u00eddeo (1-9).<\/li>\n
  5. A angiotensina II tamb\u00e9m \u00e9 convertida, pela ECA-2, no heptapept\u00eddeo angiotensina (1-7).<\/li>\n
  6. A angiotensina (1-9) \u00e9 convertida, pela ECA-1, em angiotensina (1-7).<\/li>\n
  7. Os inibidores da ECA-1 inibem a convers\u00e3o da angiotensina I em angiotensina II e da angiotensina (1-9) em angiotensina (1-7). Os inibidores da ACE-2 foram desenvolvidos, mas nenhum foi comercializado.<\/li>\n
  8. A angiotensina (1-7) \u00e9 um antagonista nos receptores AT1 da angiotensina e um agonista nos receptores MAS-1.<\/li>\n
  9. Os antagonistas dos receptores da angiotensina bloqueiam as a\u00e7\u00f5es da angiotensina II e da angiotensina (1-7) nos receptores AT1 da angiotensina.<\/li>\n<\/ol>\n

    Desta forma, fica claro que as a\u00e7\u00f5es dos inibidores da ECA e dos BRA s\u00e3o complexas, e os desfechos gerais de sua utiliza\u00e7\u00e3o no contexto do COVID-19 s\u00e3o dif\u00edceis de prever.<\/p>\n

     <\/p>\n

      \n
    1. Como o SARS CoV-2 (2019-nCoV), o v\u00edrus que causa o COVID-19, infecta as c\u00e9lulas (Figura 2)<\/strong><\/li>\n<\/ol>\n

      Os coronav\u00edrus s\u00e3o v\u00edrus de RNA de fita simples, com cerca de 120 nan\u00f4metros de di\u00e2metro. Sua semelhan\u00e7a do sol com uma coroa, assim como \u00e9 visto durante um eclipse, \u00e9 devida \u00e0s glicoprote\u00ednas da esp\u00edcula, ou pepl\u00f4meros, na superf\u00edcie, que permitem que os coronav\u00edrus entrem nas c\u00e9lulas hospedeiras. SARS-CoV-1 e SARS-CoV-2, que compartilham cerca de 80% de identidade estrutural, fazem isso aproveitando a a\u00e7\u00e3o da enzima de convers\u00e3o da angiotensina, ECA-2, que \u00e9 expressa nas membranas de muitas c\u00e9lulas do corpo, incluindo<\/a> c\u00e9lulas epiteliais dos alv\u00e9olos pulmonares.<\/p>\n

      As glicoprote\u00ednas da esp\u00edcula t\u00eam duas subunidades; uma subunidade, S1, que se liga aos receptores na superf\u00edcie celular; a outra subunidade, S2, \u00a0que se funde com a membrana celular. Uma serino- protease transmembrana hospedeira, TMPRSS2<\/a>, promove a entrada de SARS-CoV nas c\u00e9lulas por dois mecanismos diferentes<\/a>. Ap\u00f3s a subunidade S1 da esp\u00edcula se ligar \u00e0 enzima ECA-2 na superf\u00edcie da membrana celular, o TMPRSS2 ativa a esp\u00edcula e quebra o ECA-2. O TMPRSS2 tamb\u00e9m atua na subunidade S2 da glicoprote\u00edna da esp\u00edcula, causando uma altera\u00e7\u00e3o conformacional irrevers\u00edvel, ativando-a e facilitando a fus\u00e3o do v\u00edrus com a membrana celular. O v\u00edrus entra na c\u00e9lula. Uma representa\u00e7\u00e3o desses eventos se encontra na Figura 2.<\/p>\n

      \"\"<\/p>\n

      Figura 2. Modelo proposto dos mecanismos pelos quais o coronav\u00edrus SRA-CoV-2 entra nas c\u00e9lulas:<\/p>\n

        \n
      1. O coronav\u00edrus se aproxima da membrana celular<\/li>\n
      2. Uma subunidade S1 (vermelho) na extremidade distal de um glicoprote\u00edna da esp\u00edcula do v\u00edrus se liga a uma mol\u00e9cula de ECA-2 (azul) ligada \u00e0 membrana<\/li>\n
      3. \u00c0 medida que mais subunidades S1 dos glicoprote\u00ednas da esp\u00edcula se ligam \u00e0s mol\u00e9culas da ECA-2 da membrana, a membrana come\u00e7a a formar um envelope ao redor do v\u00edrus (um endossoma)<\/li>\n
      4. O processo continua …<\/li>\n<\/ol>\n

        5.\u2026 at\u00e9 o endossoma estar completo<\/p>\n

          \n
        1. O v\u00edrus pode entrar na c\u00e9lula de duas maneiras:<\/li>\n
        2. a) Uma serina protease ligada \u00e0 membrana celular (marrom), TMPRSS2, cliva as subunidades S1 do v\u00edrus (vermelho) de suas subunidades S2 (preto) e tamb\u00e9m cliva as enzimas ECA-2. O endossoma entra na c\u00e9lula (endocitose<\/a>), onde o v\u00edrus \u00e9 liberado por acidifica\u00e7\u00e3o ou pela a\u00e7\u00e3o de outra protease, a catepsina,<\/li>\n<\/ol>\n

          (b) A mesma serina protease, TMPRSS2, causa altera\u00e7\u00f5es conformacionais irrevers\u00edveis nas subunidades S2 do v\u00edrus, ativando-as, ap\u00f3s isto, o v\u00edrus se funde com a membrana celular e pode ser internalizado pela c\u00e9lula.<\/p>\n

          Um inibidor de serino-protease, mesilato de camostato, usado no Jap\u00e3o para tratar pancreatite cr\u00f4nica<\/a>, inibe o TMPRSS2 e bloqueia parcialmente a entrada de SARS-CoV-2<\/a> nas c\u00e9lulas epiteliais br\u00f4nquicas in vitro<\/em>.<\/p>\n

           <\/p>\n

            \n
          1. An\u00e1lise<\/strong><\/li>\n<\/ol>\n

            A redu\u00e7\u00e3o da atividade da ECA-2 nas membranas celulares poderia teoricamente reduzir a capacidade do SARS-CoV-2 de penetrar nas c\u00e9lulas. No entanto, os inibidores da ECA-1, como o enalapril e o ramipril, atualmente usados \u200b\u200bpara tratar a hipertens\u00e3o e a insufici\u00eancia card\u00edaca, n\u00e3o inibem a ECA-2.<\/p>\n

            A inibi\u00e7\u00e3o da ECA-1 aumenta a concentra\u00e7\u00e3o de angiotensina I circulante, que pode ser convertida em angiotensina (1-9). No entanto, o metabolismo da angiotensina I (1-9) em angiotensina II (1-7) \u00e9 catalisado pela CA-1 e n\u00e3o se estenderia significativamente na presen\u00e7a de um inibidor da ECA-1.<\/p>\n

            A presen\u00e7a de uma quantidade aumentada de angiotensina I, devido \u00e0 inibi\u00e7\u00e3o da ECA-1, pode tender a upregulate<\/em> (supersensibiliza\u00e7\u00e3o) a ECA-2. De fato, em estudos experimentais com animais, os inibidores da ECA-1 e os BRA aumentam a atividade da ECA-2 card\u00edaca<\/a>.<\/p>\n

            N\u00e3o est\u00e1 claro se a upregulation<\/em> seria desej\u00e1vel ou n\u00e3o. O aumento da produ\u00e7\u00e3o de angiotensina (1-7) por meio da angiotensina II sob a a\u00e7\u00e3o da ECA-2, apesar da produ\u00e7\u00e3o reduzida de angiotensina (1-9), pode levar ao aumento da atividade anti-inflamat\u00f3ria, parcialmente mediada<\/a> pela inibi\u00e7\u00e3o da s\u00edntese de COX-2 e alguma prote\u00e7\u00e3o contra os danos nos pulm\u00f5es<\/a> causados \u200b\u200bpelo v\u00edrus. No entanto, uma vez que as concentra\u00e7\u00f5es de angiotensina II s\u00e3o reduzidas pelos inibidores da ECA-1, \u00e9 improv\u00e1vel que aconte\u00e7a um grande efeito. Em qualquer caso, o aumento da atividade anti-inflamat\u00f3ria, por exemplo, pela administra\u00e7\u00e3o de um AINES<\/a> ou corticosteroide<\/a>, pode n\u00e3o ser ben\u00e9fico e pode ser prejudicial nas infec\u00e7\u00f5es por v\u00edrus. Observamos de passagem que o ECA-2 \u00e9 upregulated<\/em><\/a> pelo ibuprofeno em estudos com animais.<\/p>\n

              \n
            1. Conclus\u00f5es<\/strong><\/li>\n<\/ol>\n