{"id":2605,"date":"2020-05-06T02:26:06","date_gmt":"2020-05-06T01:26:06","guid":{"rendered":"http:\/\/oxfordbrazilebm.com\/?page_id=2605"},"modified":"2020-05-06T02:28:06","modified_gmt":"2020-05-06T01:28:06","slug":"tocilizumabe","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/tocilizumabe\/","title":{"rendered":"Tocilizumabe"},"content":{"rendered":"<div class=\"wpb-content-wrapper\"><p>[vc_row][vc_column][vc_column_text]Tradutor: Rachel Riera<\/p>\n<hr \/>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p style=\"text-align: right;\">Robin E Ferner*, Jeffrey K Aronson<\/p>\n<p style=\"text-align: right;\">On behalf of the Oxford COVID-19 Evidence Service Team<\/p>\n<p style=\"text-align: right;\">Centre for Evidence-Based Medicine, Nuffield Department of Primary Care Health Sciences<\/p>\n<p style=\"text-align: right;\">University of Oxford<\/p>\n<p style=\"text-align: right;\">*University of Birmingham<\/p>\n<p style=\"text-align: right;\">Correspondence to <a href=\"mailto:r.e.ferner@bham.ac.uk\">r.e.ferner@bham.ac.uk<\/a><\/p>\n<p><strong>\u00a0<\/strong><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Pacientes com COVID-19 grave podem desenvolver s\u00edndrome de libera\u00e7\u00e3o de citocinas (&#8220;tempestade de citocinas&#8221;) e podem ter concentra\u00e7\u00f5es elevadas de interleucina-6 (IL-6) circulante. O tocilizumabe \u00e9 um anticorpo monoclonal humanizado recombinante IgG1 dirigido contra o receptor da interleucina-6 (IL-6R) e portanto, tem sido proposto como uma possibilidade para o tratamento de casos graves de COVID-19.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>\u00a0<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Mecanismo de a\u00e7\u00e3o<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">O <a href=\"https:\/\/www.ema.europa.eu\/en\/documents\/variation-report\/roactemra-h-c-955-ii-0076-epar-assessment-report-variation_en.pdf\">tocilizumabe<\/a>\u00a0 liga-se especificamente ao receptor de IL-6 (IL-6R) sol\u00favel e de membrana com um pKd de 8,6 (Kd = 2,5 nmol\/L). \u00c9 um inibidor competitivo da sinaliza\u00e7\u00e3o mediada pela IL-6. A IL-6 \u00e9 uma citocina envolvida na hematopoiese, em rea\u00e7\u00f5es de fase aguda e respostas imunol\u00f3gicas, tais como ativa\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas T e indu\u00e7\u00e3o de secre\u00e7\u00e3o de imunoglobulina. A IL-6 \u00e9 produzida pelos linf\u00f3citos T e B, mon\u00f3citos, fibroblastos e outras c\u00e9lulas. Uma produ\u00e7\u00e3o excessiva de IL-6 \u00e9 observada, por exemplo, no mieloma m\u00faltiplo e na artrite reumatoide.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Em um modelo animal, o tocilizumabe suprimiu o desenvolvimento da artrite e a s\u00edntese de prote\u00edna C-reativa (PCR).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">As concentra\u00e7\u00f5es circulantes de IL-6 s\u00e3o elevadas em pessoas com SARS e COVID-19. A IL-6 ativa uma janus kinase (JAK) e a sinaliza\u00e7\u00e3o excessiva leva a muitos efeitos que contribuem para a les\u00e3o de \u00f3rg\u00e3os, tais como a transforma\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas T primitivas em c\u00e9lulas T efetoras, induzindo a express\u00e3o do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) nas c\u00e9lulas epiteliais, aumentando a permeabilidade vascular e reduzindo a contratilidade mioc\u00e1rdica.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>\u00a0<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Indica\u00e7\u00f5es para formula\u00e7\u00f5es licenciadas<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">O tocilizumabe \u00e9 licenciado no Reino Unido e nos EUA com algumas limita\u00e7\u00f5es, para o tratamento de:<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>artrite reumatoide em atividade grave e progressiva;<\/li>\n<li>artrite idiop\u00e1tica juvenil sist\u00eamica em atividade;<\/li>\n<li>poliartrite idiop\u00e1tica juvenil, em combina\u00e7\u00e3o com metotrexate (MTX);<\/li>\n<li>arterite de c\u00e9lulas gigantes (formula\u00e7\u00e3o subcut\u00e2nea)<\/li>\n<li>forma grave ou potencialmente fatal de s\u00edndrome de libera\u00e7\u00e3o de citocinas induzida por CAR-T cell.<\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>\u00a0<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Todas estas indica\u00e7\u00f5es se destinam a tratar doen\u00e7as cr\u00f4nicas, com exce\u00e7\u00e3o da s\u00edndrome de libera\u00e7\u00e3o de citocinas, para a qual a FDA aprovou o tocilizumabe em 2017, com base em evid\u00eancias retrospectivas da sua efic\u00e1cia observadas quando ele foi utilizado durante ensaios cl\u00ednicos prospectivos de outras interven\u00e7\u00f5es. O tocilizumabe havia sido previamente aprovado para o tratamento das doen\u00e7as cr\u00f4nicas acima lsitadas.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Utiliza\u00e7\u00e3o pr\u00e1tica para as indica\u00e7\u00f5es aprovadas<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">O tocilizumab \u00e9 comercializada no Reino Unido pela Roche Products Limited como RoActemra, em solu\u00e7\u00f5es contendo 162 mg para inje\u00e7\u00e3o (canetas e seringas), na concentra\u00e7\u00e3o de 20 mg\/mL e a partir da qual pode ser preparada uma solu\u00e7\u00e3o para infus\u00e3o.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Os efeitos do tocilizumabe na <a href=\"https:\/\/www.ema.europa.eu\/en\/documents\/assessment-report\/roactemra-epar-public-assessment-report_en.pdf\">artrite reumatoide<\/a> t\u00eam sido avaliados por v\u00e1rios ensaios cl\u00ednicos randomizados (ECR) e mascarados.\u00a0 Em um ECR de 52 semanas com quase 800 pacientes, 20% dos pacientes tratados com tocilizumabe (8 mg\/kg a cada quatro semanas) + metotrexate obtiveram uma resposta cl\u00ednica importante (ACR 70), contra 4% dos que receberam placebo + metotrexate.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Uma <a href=\"https:\/\/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov\/22444783\">revis\u00e3o sistem\u00e1tica<\/a> incluiu 41 ECR duplo-cegos, ensaios cl\u00ednicos n\u00e3o controlados e estudos abertos de extens\u00f5es com dura\u00e7\u00e3o m\u00ednima de 6 meses com pacientes com artrite reumatoide. Nesta revis\u00e3o, a monoterapia com tocilizumabe produziu uma melhora superior \u00e0 monoterapia com metotrexate, assim como a combina\u00e7\u00e3o em pacientes que n\u00e3o responderam \u00e0 terapia com metotrexato ou anti-TNF. No entanto, a taxa de infec\u00e7\u00f5es graves foi de 4,7 eventos\/100 anos de exposi\u00e7\u00e3o nos doentes que receberam tocilizumabe e houve maiores frequ\u00eancias de neutropenia, trombocitopenia, hiperlipidemia e aumentos da transaminase em compara\u00e7\u00e3o com o placebo.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Na doen\u00e7a reum\u00e1tica, o tocilizumabe \u00e9 administrado por infus\u00e3o intravenosa uma vez a cada quatro semanas, ajustada ao peso do paciente. A dose \u00fanica m\u00e1xima recomendada \u00e9 de 800 mg. Pode tamb\u00e9m ser administrado por inje\u00e7\u00e3o subcut\u00e2nea 162 mg uma vez por semana.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">A dose no tratamento da s\u00edndrome de libera\u00e7\u00e3o de citocinas \u00e9 uma infus\u00e3o intravenosa de 8 mg\/kg, de 60 minutos, em doentes com peso igual ou superior a 30 kg e de 12 mg\/kg em doentes com peso inferior a 30 kg.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>\u00a0<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Farmacocin\u00e9tica<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">O tocilizumabe possui uma farmacocin\u00e9tica complexa. Sua depura\u00e7\u00e3o depende de duas vias, uma linear e uma n\u00e3o linear. A depura\u00e7\u00e3o n\u00e3o linear \u00e9 rapidamente saturada em baixas concentra\u00e7\u00f5es, de modo que em altas concentra\u00e7\u00f5es predomina a depura\u00e7\u00e3o linear, que \u00e9 de cerca de 10 mL\/h, isto \u00e9, muito baixa (em compara\u00e7\u00e3o ao fluxo sangu\u00edneo hep\u00e1tico de 80 L\/h). Assim, o tocilizumabe tem uma meia-vida muito longa e dependente da dose, aumentando de 6 dias em baixas concentra\u00e7\u00f5es para 18 dias em altas concentra\u00e7\u00f5es. O volume aparente de distribui\u00e7\u00e3o \u00e9 de cerca de 7 L. As concentra\u00e7\u00f5es s\u00e9ricas m\u00e9dias m\u00ednimas na sua <a href=\"https:\/\/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov\/27599663\">forma est\u00e1vel<\/a>\u00a0 (ou seja, concentra\u00e7\u00e3o no final de um intervalo de dosagem) s\u00e3o de cerca de 45 mg \/ L em uma dose subcut\u00e2nea semanal de 162 mg e 19 mg \/ L durante 4 a 4 horas. administra\u00e7\u00e3o intravenosa semanal.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>\u00a0<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Contraindica\u00e7\u00f5es e alertas para indica\u00e7\u00f5es aprovadas<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Infec\u00e7\u00f5es graves, e \u00e0s vezes fatais, foram relatadas com o uso do tocilizumabe. Portanto, o fabricante recomenda que o tratamento n\u00e3o seja iniciado durante uma infec\u00e7\u00e3o grave ativa ou com condi\u00e7\u00f5es que possam predispor a infec\u00e7\u00f5es (por exemplo, doen\u00e7a diverticular, diabetes mellitus, doen\u00e7a pulmonar intersticial). N\u00e3o est\u00e1 claro como essas restri\u00e7\u00f5es afetariam seu uso na infec\u00e7\u00e3o aguda por SARS-CoV-2.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">O tocilizumabe tamb\u00e9m pode causar reativa\u00e7\u00e3o da tuberculose e da hepatite B.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">A hipersensibilidade ao tocilizumabe ou a qualquer um dos excipientes nas formula\u00e7\u00f5es \u00e9 uma contraindica\u00e7\u00e3o. Este \u00e9 um aviso geral t\u00edpico inclu\u00eddo nos resumos de caracter\u00edsticas do produto. No entanto, rea\u00e7\u00f5es de hipersensibilidade aguda ao tocilizumabe n\u00e3o s\u00e3o incomuns com a administra\u00e7\u00e3o repetida (veja abaixo).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Os fabricantes desaconselham o in\u00edcio do tratamento em pacientes com uma contagem de neutr\u00f3filos abaixo de 2,0 \u00d7 109 \/ L ou uma contagem de plaquetas abaixo de 100 \u00d7 1012 \/ L. Eles recomendam a suspens\u00e3o do tratamento se a contagem de neutr\u00f3filos cair abaixo de 0,5 \u00d7 109 \/ L ou a contagem de plaquetas abaixo de 50 \u00d7 1012 \/ L. Eles tamb\u00e9m recomendam cautela ao iniciar o tratamento em pacientes com atividade de transaminase hep\u00e1tica mais de 1,5 vezes o limite superior do tratamento normal e suspens\u00e3o se atividade da transaminase subir acima de 3-5 vezes o limite superior do normal.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>\u00a0<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>\u00a0<\/strong><strong>Eventos adversos<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Eventos adversos muito comuns (mais de 1 em cada 10 pessoas afetadas) incluem:<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>Infec\u00e7\u00f5es do trato respirat\u00f3rio superior<\/li>\n<li>Hipercolesterolemia<\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\">Eventos adversos comuns (entre 1 em 10 e 1 em 100 pessoas afetadas) incluem:<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>Herpes simples, herpes zoster, celulite, pneumonia<\/li>\n<li>Gastrite e \u00falceras na boca<\/li>\n<li>Erup\u00e7\u00f5es cut\u00e2neas<\/li>\n<li>Atividades aumentadas de transaminase, hiperbilirrubinemia<\/li>\n<li>Hipertens\u00e3o<\/li>\n<li>Leucopenia, neutropenia, hipofibrinogenemia<\/li>\n<li>Conjuntivite<\/li>\n<li>Tosse e dispneia<\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\">As <a href=\"https:\/\/ard.bmj.com\/content\/annrheumdis\/early\/2016\/12\/22\/annrheumdis-2016-210297.full.pdf\">rea\u00e7\u00f5es de hipersensibilidade<\/a> ocorrem em cerca de 1,5% dos pacientes com artrite reumatoide.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>\u00a0<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Intera\u00e7\u00f5es medicamentosas<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Durante a tempestade de citocinas, o metabolismo das drogas pelas isoenzimas do CYP \u00e9 suprimido. Assim, o sucesso do tratamento com tocilizumabe pode fazer com que o metabolismo de outras drogas, como a metilprednisolona e a dexametasona retorne ao normal.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>\u00a0<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Experi\u00eancia com tocilizumabe na s\u00edndrome de libera\u00e7\u00e3o de citocinas<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">A administra\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas quim\u00e9ricas do receptor T de ant\u00edgeno (CAR-T) pode causar uma s\u00edndrome de libera\u00e7\u00e3o de citocinas, que foi <a href=\"https:\/\/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov\/31219357\">tratada<\/a>\u00a0 com tocilizumabe. O momento apropriado da terapia n\u00e3o foi bem descrito.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">A concentra\u00e7\u00e3o de IL-6 em 69 pacientes se correlacionou com as concentra\u00e7\u00f5es de PCR, ferritina e D-d\u00edmeros. Uma melhora no aspecto radiogr\u00e1fico foi acompanhada de uma redu\u00e7\u00e3o na concentra\u00e7\u00e3o de IL-6. No entanto, como a depura\u00e7\u00e3o da IL-6 \u00e9 mediada pelo receptor da IL-6, bloqueado pelo tocilizumabe, a IL-6 se acumula no soro durante o tratamento com tocilizumabe, portanto, pode n\u00e3o ser um bom marcador da atividade da doen\u00e7a nos pacientes tratados com tocilizumabe.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Experi\u00eancia com tocilizumabe em infec\u00e7\u00f5es virais que n\u00e3o a COVID-19<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">A IL-6 gerada no tecido pulmonar lesado tem sido implicada na miopatia inflamat\u00f3ria que pode ocorrer na influenza A, e o tocilizumabe atenuou a disfun\u00e7\u00e3o muscular induzida pela influenza em experimentos em <a href=\"https:\/\/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov\/30530483\">camundongos<\/a>.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Os autores de um estudo japon\u00eas sobre o curso da infec\u00e7\u00e3o por influenza A em dez pacientes com artrite reumatoide juvenil em tratamento com tocilizumabe <a href=\"https:\/\/doi.org\/10.3109\/s10165-012-0780-0\">conclu\u00edram<\/a>\u00a0 que &#8220;a inibi\u00e7\u00e3o da IL-6 pelo tocilizumabe reduziu a inflama\u00e7\u00e3o associada \u00e0 infec\u00e7\u00e3o e resultou em sintomas leves durante a gripe&#8221;. Oito dos dez pacientes tamb\u00e9m receberam oseltamivir ou zanamivir.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>\u00a0<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Experi\u00eancia com tocilizumabe na COVID-19<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Protocolos t\u00edpicos incluem:<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">400 mg por via intravenosa;<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">8 mg \/ kg no dia 1, repetido no dia 3 se n\u00e3o houver resposta;<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">8 mg \/ kg at\u00e9 um m\u00e1ximo de 800 mg, repetido uma vez se os sintomas piorarem ou se n\u00e3o houver resposta.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Cao observou um pequeno <a href=\"https:\/\/doi.org\/10.1038\/s41577-020-0308-3\">estudo<\/a>\u00a0chin\u00eas, aparentemente n\u00e3o controlado, com tocilizumabe, no qual 21 pacientes com doen\u00e7a grave, incluindo dois que estavam gravemente doentes, se recuperaram. Nenhum outro dado cl\u00ednico foi fornecido.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Um <a href=\"https:\/\/doi.org\/10.1016\/j.annonc.2020.03.300\">paciente<\/a>\u00a0 franc\u00eas com c\u00e2ncer de c\u00e9lulas renais metast\u00e1tico desenvolveu febre, testou positivo para SARS-CoV-2 e foi tratado com lopinavir-ritonavir. Sua condi\u00e7\u00e3o deteriorou-se repentinamente no dia 8 de sua doen\u00e7a, ele recebeu duas doses intravenosas de tocilizumabe com 8 mg \/ kg com intervalo de seis horas e seu estado cl\u00ednico melhorou rapidamente.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Um grupo chin\u00eas <a href=\"https:\/\/doi.org\/10.1002\/jmv.25801\">relatou<\/a>\u00a0 os efeitos do tocilizumabe em 15 pacientes, dos quais sete foram considerados cr\u00edticos. Oito pacientes tamb\u00e9m receberam metilprednisolona. \u201c<em>Embora o tratamento com tocilizumabe tenha controlado rapidamente o aumento da PCR em todos os pacientes, para os quatro pacientes cr\u00edticos que receberam apenas uma dose \u00fanica, tr\u00eas deles (n\u00ba 1, 2 e 3) faleceram [sic] e o n\u00edvel de PCR no paciente restante\u00a0 (n\u00ba 7) n\u00e3o retornou ao intervalo normal e houve agravamento da doen\u00e7a<\/em> \u201d Os autores conclu\u00edram razoavelmente que, enquanto uma dose \u00fanica de tocilizumabe em combina\u00e7\u00e3o com metilprednisolona n\u00e3o reduziu a atividade da doen\u00e7a, houve alguma sugest\u00e3o de que doses repetidas de tocilizumabe possam ter sido clinicamente ben\u00e9ficas.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Os efeitos do tocilizumabe, al\u00e9m da terapia de rotina, foram analisados \u200b\u200bretrospectivamente em 21 pacientes chineses com COVID-19 grave ou cr\u00edtico. Os autores de um relato <a href=\"https:\/\/www.ser.es\/wp-content\/uploads\/2020\/03\/TCZ-and-COVID-19.pdf\">n\u00e3o revisado por pares<\/a>, <a href=\"https:\/\/www.pnas.org\/content\/early\/2020\/04\/27\/2005615117\">publicado<\/a> posteriormente, relataram que em poucos dias a febre diminuiu e todos os outros sintomas melhoraram; 15 pacientes precisavam de menos suplementa\u00e7\u00e3o de oxig\u00eanio e um n\u00e3o precisava mais; opacidades pulmonares nas tomografias \u201cforam absorvidas\u201d em 19 pacientes. As contagens de linf\u00f3citos perif\u00e9ricos, que estavam abaixo do normal em 17 dos 20 pacientes antes do tratamento, retornaram ao normal em 10 de 19 por 5 dias, e concentra\u00e7\u00f5es anormalmente altas de prote\u00edna C reativa ca\u00edram significativamente em 16 de 19 pacientes. Estes s\u00e3o resultados aparentemente encorajadores, mas o estudo foi pequeno e retrospectivo e n\u00e3o houve grupo controle para compara\u00e7\u00e3o. Em diferentes partes do artigo, os autores referem-se a 20 ou 21 pacientes; nas tabelas, os dados demogr\u00e1ficos referem-se a 21, mas os dados laboratoriais referem-se a algo entre 12 e 20 pacientes ou n\u00e3o especificam; os resultados da oxigenoterapia s\u00e3o descritos em 20 pacientes. N\u00e3o encontramos um protocolo pr\u00e9-especificado.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>\u00a0<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>\u00a0<\/strong><strong>Perspectiva<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">O tocilizumabe tem sido utilizado no tratamento da s\u00edndrome de libera\u00e7\u00e3o de citocinas causado por terapia com c\u00e9lulas CAR-T. No entanto, seu uso no COVID-19 \u00e9 experimental. N\u00e3o deve ser utilizado, exceto no contexto de ensaios cl\u00ednicos, para determinar se os benef\u00edcios superam os danos do tratamento.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>\u00a0<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Ensaios cl\u00ednicos registrados<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">At\u00e9 o momento (27 de abril), foram identificados 35 ensaios cl\u00ednicos envolvendo tocilizumabe, isoladamente ou em combina\u00e7\u00e3o com outros medicamentos (dispon\u00edveis nos registros de ensaios europeus, chineses e no clinictrials.gov). Desses, um \u00e9 cego (investigador-cego) e quatro s\u00e3o duplo-cegos. No total, 1590 participantes est\u00e3o programados para serem inclu\u00eddos nos estudos mascarados, em compara\u00e7\u00e3o com 10.636 nos estudos n\u00e3o mascarados (15%).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Aviso:<\/strong> o artigo n\u00e3o foi revisado por pares; ele n\u00e3o deve substituir o julgamento cl\u00ednico individual e as fontes citadas devem ser verificadas. As opini\u00f5es expressas neste coment\u00e1rio representam as opini\u00f5es dos autores e n\u00e3o necessariamente as da institui\u00e7\u00e3o anfitri\u00e3, do NHS, do NIHR, ou do Departamento de Sa\u00fade e Assist\u00eancia Social. Os pontos de vista n\u00e3o s\u00e3o um substituto para o aconselhamento m\u00e9dico profissional.<\/p>\n<p>[\/vc_column_text][\/vc_column][\/vc_row]<\/p>\n<\/div>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>[vc_row][vc_column][vc_column_text]Tradutor: Rachel Riera &nbsp; Robin E Ferner*, Jeffrey K Aronson On behalf of the Oxford COVID-19 Evidence Service Team Centre for Evidence-Based Medicine, Nuffield Department of Primary Care Health Sciences University of Oxford *University of Birmingham Correspondence to r.e.ferner@bham.ac.uk \u00a0 &nbsp; Pacientes com COVID-19 grave podem desenvolver s\u00edndrome de libera\u00e7\u00e3o de citocinas (&#8220;tempestade de citocinas&#8221;)&hellip;<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"parent":0,"menu_order":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"footnotes":""},"class_list":["post-2605","page","type-page","status-publish","hentry","description-off"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/2605","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/pages"}],"about":[{"href":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/types\/page"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=2605"}],"version-history":[{"count":2,"href":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/2605\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":2607,"href":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/2605\/revisions\/2607"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=2605"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}