{"id":2475,"date":"2020-04-28T03:47:37","date_gmt":"2020-04-28T02:47:37","guid":{"rendered":"http:\/\/oxfordbrazilebm.com\/?page_id=2475"},"modified":"2020-04-28T03:47:37","modified_gmt":"2020-04-28T02:47:37","slug":"hidroxicloroquina-na-covid-19-o-que-os-ensaios-clinicos-nos-ensinam-dizem","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/oxfordbrazilebm.com\/index.php\/hidroxicloroquina-na-covid-19-o-que-os-ensaios-clinicos-nos-ensinam-dizem\/","title":{"rendered":"Hidroxicloroquina na COVID-19: o que os ensaios cl\u00ednicos nos ensinam (dizem)?"},"content":{"rendered":"

[vc_row][vc_column][vc_column_text]Tradutores:\u00a0Jo\u00e3o Roquette, Rachel Riera<\/p>\n

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 <\/p>\n

14 de abril de 2020<\/p>\n

Robin E Ferner*, Jeffrey K Aronson<\/p>\n

Em nome do Oxford COVID-19 Evidence Service Team<\/p>\n

Centre for Evidence-Based Medicine, Nuffield Department of Primary Care Health Sciences<\/p>\n

University of Oxford<\/p>\n

*University of Birmingham<\/p>\n

Correspondencias para r.e.ferner@bham.ac.uk<\/p>\n

\u00a0<\/strong><\/p>\n

\u00a0<\/strong><\/p>\n

PARECER<\/strong><\/p>\n

Os dados atuais n\u00e3o apoiam o uso de hidroxicloroquina para profilaxia ou tratamento da COVID-19. N\u00e3o h\u00e1 ensaios cl\u00ednicos publicados no contexto da profilaxia. Os dois ensaios cl\u00ednicos randomizados (ECR) no contexto do tratamento com hidroxicloroquina dispon\u00edveis em dom\u00ednio p\u00fablico, um deles n\u00e3o revisado por pares, s\u00e3o an\u00e1lises precoces publicadas dos ensaios cuja condu\u00e7\u00e3o, em ambos os casos, divergiu do protocolo dispon\u00edvel nos sites de registros de ensaios cl\u00ednicos. Nenhum desses estudos, nem outros tr\u00eas ensaios negativos que surgiram desde ent\u00e3o, refor\u00e7am a vis\u00e3o de que a hidroxicloroquina \u00e9 efetiva no manejo, ainda que das formas leves, da COVID-19.<\/p>\n

INTRODU\u00c7\u00c3O<\/strong><\/p>\n

At\u00e9 o momento (14 de abril de 2020), forma identificados 142 registros de ensaios cl\u00ednicos em v\u00e1rios bancos de dados nacionais e internacionais envolvendo cloroquina e hidroxicloroquina utilizadas de forma isolada ou em combina\u00e7\u00e3o com outros medicamentos na preven\u00e7\u00e3o ou tratamento da COVID-19. A maior parte s\u00e3o ensaios cl\u00ednicos abertos (n\u00e3o-cegos).<\/p>\n

Durante a elabora\u00e7\u00e3o deste texto, cinco publica\u00e7\u00f5es dos resultados obtidos das observa\u00e7\u00f5es cl\u00ednicas do tratamento da COVID-19 com hidroxicloroquina surgiram: um ensaio cl\u00ednico n\u00e3o-randomizado aberto no qual pacientes receberam hidroxicloroquina ou hidroxicloroquina + azitromicina; um ECR controlado por placebo, aberto, de hidroxicloroquina; e tr\u00eas outros estudos cl\u00ednicos, um ECR comparando hidroxicloroquina com o tratamento padr\u00e3o, uma s\u00e9rie de casos, e um estudo observacional desenhado para simular um ensaio cl\u00ednico randomizado controlado em 181 pacientes.<\/p>\n

Foram avaliado os protocolos e as publica\u00e7\u00f5es preliminares dos dois primeiros estudos citados, cujos resultados encontram-se em dom\u00ednio p\u00fablico e apoiam o uso de hidroxicloroquina. Foram adicionadas breves observa\u00e7\u00f5es sobre os tr\u00eas \u00faltimos estudos, os quais foram todos negativos.<\/p>\n

    \n
  1. Hidroxicloroquina e azitromicina no tratamento de COVID-19: resultados de um ensaio cl\u00ednico n\u00e3o randomizado aberto.<\/strong><\/li>\n<\/ol>\n

    O protoco<\/em><\/a>lo<\/em> (EU Clinical Trials Register No. 2020-000890-25\/FR)<\/em><\/p>\n

      \n
    1. O t\u00edtulo deste estudo, conforme registrado no protocolo, deveria ser: \u201cTreatment of Coronavirus SARS-Cov2 Respiratory Infections with Hydroxychloroquine\u201d.<\/li>\n
    2. Ele foi conduzido em um \u00fanico centro em Marseille.<\/li>\n
    3. O objetivo prim\u00e1rio foi reduzir o per\u00edodo em que o virus est\u00e1 presente no organismo e com isso, reduzir o cont\u00e1gio<\/li>\n
    4. O objetivo secund\u00e1rio foi avaliar a efetividade cl\u00ednica do tratamento por meio do tempo at\u00e9 a melhora da febre, tempo at\u00e9 a normaliza\u00e7\u00e3o da frequ\u00eancia respirat\u00f3ria, tempo de interna\u00e7\u00e3o hospitalar e mortalidade.<\/li>\n
    5. O tratamento planejado era composto por hidroxicloroquina em comprimidos de 200mg (nome comercial Plaquenil \u00ae), por\u00e9m n\u00e3o houve especifica\u00e7\u00e3o do esquema de doses a ser empregado.<\/li>\n
    6. Os momentos planejados para avalia\u00e7\u00e3o dos desfechos inclu\u00edram os dias 1, 4, 7 e 14. Foi programada avalia\u00e7\u00e3o no momento da alta hospitalar apenas para os desfechos secund\u00e1rios<\/li>\n
    7. O protocolo do estudo previa a inclus\u00e3o de 25 indiv\u00edduos com idade superior a 12 anos (cinco participantes com idade entre 12 e 17 anos, 10 entre 18 e 64 anos e outros 10 com idade acima de 65 anos), por\u00e9m n\u00e3o foram utilizados grupo controle, m\u00e9todo de randomiza\u00e7\u00e3o ou qualquer forma de cegamento. [Aparentemente tamb\u00e9m n\u00e3o foi planejado que seria um ensaio cl\u00ednico aberto, mas isso deve ter sido apenas uma \u201cfalha na hora de marcar o x no lugar certo\u201d.]<\/li>\n
    8. Recusa na participa\u00e7\u00e3o do estudo foi um crit\u00e9rio pr\u00e9-determinado de exclus\u00e3o dos participantes.<\/li>\n<\/ol>\n

      A publica\u00e7\u00e3o<\/strong><\/em><\/a>\u00a0<\/strong><\/em> (Gautret et al. Int J Antimicrob Agents 2020 Mar 20: 105949)<\/em><\/p>\n

        \n
      1. H\u00e1 duas altera\u00e7\u00f5es importantes no t\u00edtulo: (a) Partindo do imparcial \u201cTratamento … com\u201d para o tendencioso \u201c… como um tratamento para\u201de (b) inclus\u00e3o de azitromicina que n\u00e3o foi pr\u00e9-especificada. O tratamento consistia em hidroxicloroquina 600mg\/dia associada a azitromicina 500mg no primeiro dia seguido por 250mg\/dia nos 4 dias consecutivos.<\/li>\n
      2. O estudo descreveu resultados preliminares obtidos de 36 pacientes, dos quais 20 receberam o medicamento em estudo, todos tratados em Marseille. \u201cO seguimento cl\u00ednico e a ocorr\u00eancia de efeitos adversos se\u00e3o descritos em um artigo futuro ao final do estudo<\/em>.\u201d As informa\u00e7\u00f5es sobre os eventos adversos deveriam ter sido inclu\u00eddas. Em um ensaio cl\u00ednico deste tamanho, \u00e9 prov\u00e1vel que mesmo rea\u00e7\u00f5es adversas leves n\u00e3o tenham sido detectadas.<\/li>\n
      3. Dezesseis pacientes, dos centros de Marseille, Nice, Avignon, e Brian\u00e7on, e pacientes que recusaram participar do estudo foram inclu\u00eddos no grupo controle, o qual n\u00e3o havia sido previsto no protocolo.<\/li>\n
      4. Seis pacientes no grupo tratamento receberam hidroxicloroquina com azitromicina, e n\u00e3o hidroxicloroquina de forma isolada. Com base nos dados fornecidos, n\u00e3o \u00e9 poss\u00edvel identificar de forma precisa quais pacientes foram estes.<\/li>\n
      5. Seis pacientes no grupo hidroxicloroquina perderam seguimento; tr\u00eas necessitaram de cuidados intensivos, um faleceu, e um abandonou tratamento devido a n\u00e1usea. Os pacientes no grupo hidroxicloroquina eram, em m\u00e9dia, mais velhos que os pacientes no grupo controle: hidroxicloroquina 51,2 anos (DP \u00b1 18,7), controle 37,2 anos (DP \u00b1 24).<\/li>\n
      6. O momento de avalia\u00e7\u00e3o dos desfechos foi modificado do programado no protocolo para \u201cpresen\u00e7a e aus\u00eancia do v\u00edrus no 6\u00ba dia ap\u00f3s inclus\u00e3o no estudo\u201d, o qual n\u00e3o havia sido pr\u00e9-especificado. Os resultados dos dias 7 e 14 n\u00e3o foram apresentados.<\/li>\n
      7. Na tabela suplementar, alguns resultados de PCR s\u00e3o apresentados como o n\u00famero de replica\u00e7\u00f5es necess\u00e1rias ao diagnostico, enquanto outros s\u00e3o simplesmente classificados como POSITIVOS. Isso n\u00e3o foi explicado, e n\u00e3o est\u00e1 claro se os testes de PCR viral foram todos realizados em um \u00fanico centro, ou se os respons\u00e1veis por testar as amostras eram cegos quanto \u00e0 aloca\u00e7\u00e3o dos participantes no estudo, ou se qualquer um desses fatores podem ter acarretado vieses.<\/li>\n
      8. Os autores alegam taxas de cura virol\u00f3gica de 100% contra 12,5% no 6\u00ba dia. O PCR foi considerado negativo caso o Ct (limiar do ciclo) fosse > 35. O limiar do ciclo \u00e9 um indicador do n\u00famero de ciclos nso quais a rea\u00e7\u00e3o em cadeia da polimerase deve ser executada para demonstrar a presen\u00e7a de RNA viral: o montante de RNA \u00e9 amplificado duas vezes em cada ciclo, e o RNA precisa ser amplificado in\u00fameras vezes caso haja pouca quantidade. Ap\u00f3s 35 ciclos deve haver 235, i.e. 34,359,738,368 mol\u00e9culas detect\u00e1veis de \u00e1cido nucleico.<\/li>\n
      9. N\u00e3o \u00e9 descrito se a hidroxicloroquina esteve presente nos fluidos corporais em concentra\u00e7\u00f5es que possam ter influenciado nos resultados de PCR, embora isso pare\u00e7a improv\u00e1vel.<\/li>\n
      10. Oito pacientes do grupo controle tiveram resultado positivo no dia 0, entretanto n\u00e3o foram fornecidos dados quantitativos quanto ao PCR; e em dois pacientes do grupo controle o teste n\u00e3o foi realizado. Portanto, n\u00e3o \u00e9 poss\u00edvel afirmar se a carga viral era diferente entre os grupos no in\u00edcio do estudo.<\/li>\n
      11. Em um paciente no grupo controle e em tr\u00eas no grupo tratamento, os testes resultaram negativo em um momento, por\u00e9m tornaram-se positivos posteriormente, gerando d\u00favidas na escolha de um \u00fanico dia (o qual n\u00e3o foi pr\u00e9-determinado) para avaliar a elimina\u00e7\u00e3o viral. No 5\u00ba dia, por exemplo, a real\u00e7\u00e3o de resultados negativos\/positivos era 3\/6 no grupo controle versus 12\/7 no grupo tratamento (p = 0,23 teste exato de Fisher).<\/li>\n<\/ol>\n
          \n
        1. Efic\u00e1cia da hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19: resultados de um ensaio cl\u00ednico randomizado<\/strong><\/strong> <\/li>\n<\/ol>\n

          O protocolo<\/em><\/strong><\/a>\u00a0(Chinese Clinical Trial Registry: ChiCTR2000029559)<\/em><\/strong><\/p>\n

           <\/p>\n

            \n
          1. O t\u00edtulo deste estudo, conforme registrado no protocolo, deveria ser \u201cTherapeutic effect of hydroxychloroquine on novel coronavirus pneumonia (COVID-19)\u201d. Tal estudo foi registrado no dia 4 de fevereiro de 2020.<\/li>\n
          2. O objetivo descrito foi \u201cPor meio da compara\u00e7\u00e3o da efic\u00e1cia cl\u00ednica da hidroxicloroquina [sic] e do placebo no tratamento da pneumonia causada pelo novo coronav\u00edrus, n\u00f3s poderemos fornecer novas drogas efetivas para o tratamento cl\u00ednico do novo coronav\u00edrus e melhorar o progn\u00f3stico desta doen\u00e7a, conforme extra\u00eddo do texto<\/em> \u201c<\/li>\n
          3. O ensaio cl\u00ednico deveria ser duplo-cego.<\/li>\n
          4. A randomiza\u00e7\u00e3o deveria ser realizada pelo \u201cm\u00e9todo estoc\u00e1stico de indicador de grupos.\u201d<\/li>\n
          5. O protocolo estipulou tr\u00eas grupos experimentais, cada um com 100 pacientes com pneumonia pelo novo coronav\u00edrus. O tratamento pretendido no Grupo 1 era hidroxicloroquina 0,1 (presumivelmente 100mg) dois comprimidos ao dia por via oral; Grupo 2, hidroxicloroquina 0,2 (presumivelmente 200mg]) dois comprimidos ao dia por via oral; Grupo 3, placebo, dois comprimidos ao dia por via oral.<\/li>\n
          6. Os crit\u00e9rios de inclus\u00e3o foram pacientes com pneumonia pelo novo coronav\u00edrus que concordaram em participar neste ensaio cl\u00ednico e que assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. Os pacientes deveriam ter idade entre 30 e 65 anos.<\/li>\n
          7. O \u00fanico crit\u00e9rio de exclus\u00e3o pr\u00e9-especificado consistiu em caso os investigadores considerassem que o participante tivesse outras condi\u00e7\u00f5es que o tornassem inadequado para participar do ensaio cl\u00ednico ou outras circunst\u00e2ncias especiais.<\/li>\n
          8. Os desfechos co-prim\u00e1rios pretendidos foram descritos como: (a) Tempo para que o PCR do novo coronav\u00edrus se tornasse negativo; (b) Tempo de recupera\u00e7\u00e3o de CD4, CD8 e outras c\u00e9lulas T.<\/li>\n
          9. Um comit\u00ea de gerenciamento de dados foi definido.<\/li>\n<\/ol>\n

            O relat\u00f3rio<\/em><\/strong><\/a>\u00a0(Chen et al., medRxiv 2020.03.22.20040758. doi:10.1101\/2020.03.22.20040758)<\/em><\/strong><\/p>\n

             <\/p>\n

              \n
            1. O objetivo, conforme estabelecido no protocolo, j\u00e1 revela a expectativa de que o medicamento seja eficaz antes mesmo do ensaio.<\/li>\n
            2. A mudan\u00e7a do titulo, de um imparcial (\u201cEfeito terap\u00eautico…\u201d) para um tendencioso (\u201cEfic\u00e1cia…\u201d) sugere um desfecho que acreditamos que os dados n\u00e3o sustentam.<\/li>\n
            3. O relat\u00f3rio do estudo menciona cinco crit\u00e9rios de inclus\u00e3o, dos quais o primeiro (idade acima de 18 anos) \u00e9 diferente do pr\u00e9-especificado. Os outros definem o diagn\u00f3stico de pneumonia, que foi pr\u00e9-especificado, por\u00e9m n\u00e3o de forma t\u00e3o detalhada.<\/li>\n
            4. O crit\u00e9rio de exclus\u00e3o pr\u00e9-especificado n\u00e3o define quais \u201coutras condi\u00e7\u00f5es\u201d tornariam um paciente \u201cinadequado a participar\u201d, dando espa\u00e7o para um vi\u00e9s de sele\u00e7\u00e3o. O relat\u00f3rio menciona seis crit\u00e9rios de exclus\u00e3o, os quais n\u00e3o foram pr\u00e9-especificados.<\/li>\n
            5. O relat\u00f3rio do estudo fornece detalhes de 62 pacientes com COVID-19, sendo que todos receberam o tratamento padr\u00e3o, enquanto 31 destes pacientes foram randomizados para receber hidroxicloroquina 200mg duas vezes ao dia al\u00e9m da terapia padr\u00e3o. N\u00e3o h\u00e1 explica\u00e7\u00e3o sobre a redu\u00e7\u00e3o no n\u00famero de pacientes, de 300 pacientes previamente especificados para os 62 efetivamente recrutado> Tamb\u00e9m n\u00e3o h\u00e1 explica\u00e7\u00e3o sobre a decis\u00e3o de omitir, como parece que foi feito, o grupo de baixa-dose. Os c\u00e1lculos das estimativas de poder da an\u00e1lise n\u00e3o foram inclu\u00eddos no protocolo.<\/li>\n
            6. Todos pacientes relatados testaram positivo para a infec\u00e7\u00e3o por SARS-CoV-2 por meio do rt-PCR, todos tiveram evid\u00eancias tomogr\u00e1ficas de pneumonia, e todos tinham formas leves, conforme definido por satura\u00e7\u00e3o de oxig\u00eanio. Isto significa que o estudo n\u00e3o fornece nenhuma informa\u00e7\u00e3o sobre o valor da hidroxicloroquina na profilaxia da doen\u00e7a.<\/li>\n
            7. Os pacientes no estudo possu\u00edam 18 anos ou mais, enquanto o protocolo especificava pacientes entre 30 e 60 anos. Embora a m\u00e9dia de idade e seus desvios-padr\u00e3o (DP) dos pacientes de cada grupo tenham sido relatados, a propor\u00e7\u00e3o de cada grupo nos diferentes percentis de idade n\u00e3o \u00e9 descrita. Caso a idade dos pacientes apresentasse distribui\u00e7\u00e3o normal, o alcance de idades poderia variar desde t\u00e3o jovem quanto 12 anos at\u00e9 t\u00e3o idoso quanto 76 anos.<\/li>\n
            8. Os desfechos avaliados n\u00e3o podem ter distribui\u00e7\u00e3o normal. Tal considera\u00e7\u00e3o foi extensamente discutida por Yap, Wilkinson, and Dahly<\/a> em sua revis\u00e3o estat\u00edstica deste estudo.<\/li>\n
            9. O tratamento padr\u00e3o incluiu \u201cagentes antivirais, agentes antibacterianos, e imunoglobulina intravenosa com ou sem o uso de corticoesteroides<\/em>.\u201d Os agentes antivirais e antibacterianos n\u00e3o foram especificados, e a propor\u00e7\u00e3o de indiv\u00edduos em cada grupo que recebeu qualquer agente n\u00e3o foi descrita. Isto (a falta de controle das cointerven\u00e7\u00f5es) pode ter acarretado vi\u00e9s.<\/li>\n
            10. Embora o estudo devesse ser duplo-cego, e o protocolo referir que comprimidos de amido (placebo) deveriam ser utilizados no grupo controle, n\u00e3o h\u00e1 men\u00e7\u00e3o se houve administra\u00e7\u00e3o de tratamentos simulados (t\u00e9cnica de \u201cdouble dummy\u201d) na publica\u00e7\u00e3o do estudo.<\/li>\n
            11. A randomiza\u00e7\u00e3o foi realizada por meio de uma \u201clista gerada por computador estratificada por centro\u201d, aparentemente diferente do pr\u00e9-especificado. Embora o sigilo da aloca\u00e7\u00e3o tenha sido satisfat\u00f3rio, a adequa\u00e7\u00e3o do processo de randomiza\u00e7\u00e3o n\u00e3o p\u00f4de ser avaliada, uma vez que as caracter\u00edsticas de base de cada grupo no in\u00edcio do estudo n\u00e3o foram descritas. N\u00e3o est\u00e1 claro como o cegamento foi mantido durante a condu\u00e7\u00e3o do estudo.<\/li>\n
            12. Uma an\u00e1lise adicional foi realizada em rela\u00e7\u00e3o \u00e0s tomografias computadorizadas de t\u00f3rax nos dias 0 e 6, que mostrou melhora em 25\/31 dos pacientes do grupo hidroxicloroquina e em 17\/31 no grupo controle.\u00a0Estes resultados n\u00e3o s\u00e3o t\u00e3o significativos ao n\u00edvel de relev\u00e2ncia estat\u00edstica de 0,05 (teste qui-quadrado com corre\u00e7\u00e3o de Yates = 3,62; p = 0,057). N\u00e3o est\u00e1 claro ainda, se os investigadores respons\u00e1veis por avaliar as imagens foram cegos em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 aloca\u00e7\u00e3o terap\u00eautica dos pacientes.<\/li>\n
            13. An\u00e1lises foram feitas 5 dias ap\u00f3s o recrutamento ou a ocorr\u00eancia de rea\u00e7\u00f5es adversas graves. Eventos adversos, diferentemente de rea\u00e7\u00f5es adversas suspeitas, n\u00e3o foram mencionados ou registrados. N\u00e3o foram fornecidos detalhes sobre os crit\u00e9rios diagn\u00f3sticos utilizados para rea\u00e7\u00f5es adversas medicamentosas.<\/li>\n
            14. Nenhum indicativo dos desfechos finais foi fornecido, especificamente \u00f3bitos.<\/li>\n
            15. Os resultados dos desfechos descritos foram tempo at\u00e9 melhora cl\u00ednica, tempo at\u00e9 melhora da febre, tempo at\u00e9 remiss\u00e3o da tosse. Al\u00e9m disso, foram fornecidos dados quanto a melhora ou deteriora\u00e7\u00e3o radiol\u00f3gica da pneumonia. Estes desfechos cl\u00ednicos n\u00e3o foram mencionados no protocolo. Assim como, os desfechos virol\u00f3gicos e hematol\u00f3gicos pr\u00e9-especificados n\u00e3o foram mencionados no relat\u00f3rio do estudo.<\/li>\n
            16. O crit\u00e9rio para determinar temperatura corporal normal era complexo e dependia do local de mensura\u00e7\u00e3o; temperatura retal ou timp\u00e2nica at\u00e9 37,8\u00baC era considerada normal.<\/li>\n
            17. Tosse e febre n\u00e3o foram documentadas em 25\/61 e 23\/61 (respectivamente) dos pacientes no in\u00edcio do estudo. A aus\u00eancia de sintomas t\u00edpicos de COVID-19 pode, dessa forma, significar que os pacientes n\u00e3o eram representativos da doen\u00e7a.<\/li>\n
            18. Tosse persistiu por uma m\u00e9dia de 2 dias (DP \u00b1 0,2) no grupo tratamento e por uma m\u00e9dia de 3,1 dias (DP \u00b1 1,5) no grupo controle. Febre persistiu por uma m\u00e9dia de 2,2 dias (DP \u00b1 0,4) no grupo tratamento e por uma m\u00e9dia de 3,2 dias (DP \u00b1 1,3) no grupo controle. Tanto para tosse quanto para febre, o desvio-padr\u00e3o nestes dois grupos \u00e9 surpreendentemente diferente. Portanto, as compara\u00e7\u00f5es pelo teste-t podem ter sido inapropriadas.<\/li>\n<\/ol>\n